1-methyl-2-[4-(N-hydroxyamidino)-phenylaminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-(N-2-pyridyl-N-2-ethoxycarbonylethyl)-amide | 658078-29-6

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯并咪唑类
• 英文名称: 1-methyl-2-[4-(N-hydroxyamidino)-phenylaminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-(N-2-pyridyl-N-2-ethoxycarbonylethyl)-amide
• 英文别名: ethyl 3-[[2-[[4-(N'-hydroxycarbamimidoyl)anilino]methyl]-1-methylbenzimidazole-5-carbonyl]-pyridin-2-ylamino]propanoate
• CAS: 658078-29-6
• 化学式: C₂₇H₂₉N₇O₄
• 分子量: 515.572
• InChiKey: VMSJMFOJDKIVJZ-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  778.4±70.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.33±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.6
• 重原子数：
  38
• 可旋转键数：
  11
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.22
• 拓扑面积：
  148
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  8

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  1-methyl-2-[4-(N-hydroxyamidino)-phenylaminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-(N-2-pyridyl-N-2-ethoxycarbonylethyl)-amide 在 palladium 10% on activated carbon 、 溶剂黄146 、 盐酸 作用下， 以 水 为溶剂， 反应 3.0h， 以79.8%的产率得到N-[[2-[[[4-(氨基亚氨基甲基)苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]-n-(2-吡啶)-beta-丙氨酸乙酯盐酸盐
  参考文献：
  名称：

  一种制备达比加群酯的改进方法

  摘要：

  本发明涉及一种制备达比加群酯的方法，具体为：在醇溶液中，式1化合物3‑[[[2‑[[(4‑氰基苯基)氨基]甲基]‑1‑甲基‑1H‑苯并咪唑‑5‑基]羰基]吡啶‑2‑基氨基]丙酸乙酯与盐酸羟按在催化剂的作用下进行加成反应，得到式2化合物，式2化合物经还原得式3化合物，式3化合物在催化剂作用下与氯甲酸正己酯进行酰胺化反应得式4化合物‑达比加群酯。本发明所述制备工艺与现有技术相比，避免了现有技术中产生的大量废酸，且反应条件温和，易于控制，收率高，产品质量好，适合工业化生产。

  公开号：

  CN105348262B
• 作为产物：
  描述：

  3-[[[2-[[(4-氰基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯 在 盐酸羟胺 、 sodium carbonate 作用下， 以 乙醇 、 水 为溶剂， 生成 1-methyl-2-[4-(N-hydroxyamidino)-phenylaminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-(N-2-pyridyl-N-2-ethoxycarbonylethyl)-amide
  参考文献：
  名称：

  用于治疗肝细胞癌的抑制凝血酶活性的达比加群酯衍生物的设计与合成

  摘要：

  肝细胞癌（HCC）是全世界最致命的实体恶性肿瘤之一。有证据表明凝血酶通过纤维蛋白形成和血小板活化刺激肿瘤进展。同时，我们还通过生物信息学分析发现了凝血酶与HCC之间的相关性。达比加群是一种选择性直接凝血酶抑制剂，可逆地与凝血酶结合。本研究以达比加群为先导药物，基于对接模式设计合成了19种达比加群衍生物。该衍生物的凝血酶抑制活性略优于达比加群。其前药对凝血酶诱导的血小板聚集具有较强的抑制作用，并在细胞水平上有效拮抗凝血酶诱导的肝癌肿瘤细胞的增殖。此外，裸鼠模型中的肿瘤体积、重量、肺转移和继发性肿瘤发生率均降低。与索拉非尼合用可增加索拉非尼的疗效。该研究为发现基于凝血酶的新的抗HCC机制奠定了基础。可作为抗 HCC 药物先导物用于进一步研究。

  DOI：

  10.1016/j.biopha.2023.116018

文献信息

• New Paediatric Indications for Direct Thrombin Inhibitors
  申请人：Clemens Andreas

  公开号：US20080015176A1

  公开（公告）日：2008-01-17

  The invention relates to new paediatric indications for direct thrombin inhibitors such as dabigatran etexilate.

  这项发明涉及达比加群酸乙酯等直接凝血酶抑制剂在儿科领域的新适应症。
• 一种苯磺酸盐、其制备方法及其在制备达比加群酯中的应用
  申请人：上海医药集团股份有限公司

  公开号：CN111253369A

  公开（公告）日：2020-06-09

  本发明涉及一种本发明涉及一种式7所示的苯磺酸盐、其制备方法，及其在制备达比加群酯中的应用。本发明还公开了制备达比加群酯的方法，其包括以下步骤：(1)在溶剂和附酸剂存在下，化合物1与盐酸羟胺发生加成反应，得到化合物5；(2)在还原剂作用下，化合物5与氢气发生还原反应，再与苯磺酸成盐得到式7所示的苯磺酸盐；(3)式7所示的苯磺酸盐与氯甲酸正己酯进行酰胺化反应得到化合物4，即达比加群酯。本发明所述达比加群酯的制备方法，在氰基脒化的过程中不使用污染环境和腐蚀设备的氯化氢；同时避免使用工业上即将淘汰的醋酸铁粉还原，并且可以得到高纯度的达比加群酯。
• ORALLY BIOAVAILABLE DABIGATRAN PRODRUGS FOR THE TREATMENT OF DISEASES
  申请人：CLEMENT Bernd

  公开号：US20130030023A1

  公开（公告）日：2013-01-31

  The present invention relates to prodrug derivatives of dabigatran, their use in the treatment and/or prophylaxis of diseases, in particular thrombotic diseases, stroke, cardiac infarction and/or atrial fibrillation and cardiac arrhythmia, as well as oncological diseases of any pathogenesis.

  本发明涉及达比加群普利的前药衍生物，其在治疗和/或预防疾病，特别是血栓性疾病、中风、心脏梗死和/或心房颤动和心律失常方面的使用，以及任何病理学的肿瘤性疾病。
• [DE] NEUE PRODRUGS VON 1-METHYL-2(4-AMIDINOPHENYLAMINOMETHYL)-BENZIMIDAZOL-5-YL-CARBONSÄURE-(N-2-PYRIDIL-N-2-HYDROXYCARBONYLETHYL)-AMID, IHRE HERSTELLUNG UND IHRE VERWENDUNG ALS ARZNEIMITTEL<br/>[EN] NOVEL PRODRUGS OF 1-METHYL-2(4-AMIDINOPHENYLAMINOMETHYL)-BENZIMIDAZOL-5-YL-CARBOXYLIC ACID-(N-2-PYRIDIL-N-2-HYDROXYCARBONYLETHYL)-AMIDE, PRODUCTION AND USE THEREOF AS MEDICAMENTS<br/>[FR] NOUVEAUX PROMEDICAMENTS DE 1-METHYL-2(4-AMIDINOPHENYLAMINOMETHYL)-BENZIMIDAZOL-5-YL-ACIDE CARBOXYLIQUE-(N-2-PYRIDIL-N-2-HYDROXYCARBONYLETHYL)-AMIDE, LEUR PREPARATION ET LEUR UTILISATION EN TANT QUE MEDICAMENTS
  申请人：BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA

  公开号：WO2004014894A1

  公开（公告）日：2004-02-19

  Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen der allgemeinen Formel (1) in der R' und R wie in Anspruch 1 definiert sind, deren Tautomere und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, welche wertvolle Eigenschaften aufweisen, insbesondere eine thrombinhemmende Wirkung.

  这项发明涉及一种新的化合物，其一般式为（1），其中R'和R如权利要求1所定义，其互变异构体和其盐，特别是其与无机或有机酸或碱形成的生理上可接受的盐，具有有价值的特性，特别是具有抑制凝血酶的作用。
• New Indications for Direct Thrombin Inhibitors in the Cardiovascular Field
  申请人：Clemens Andreas

  公开号：US20080039391A1

  公开（公告）日：2008-02-14

  The invention relates to new indications for direct thrombin inhibitors such as dabigatran etexilate in the cardiovascular field.

  该发明涉及直接凝血酶抑制剂（如达比加群酯）在心血管领域中的新用途。