艾维替尼 | 1557267-42-1

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪烷类
• 中文名称: 艾维替尼
• 英文名称: avitinib
• 英文别名: abivertinib；AC0010；N-(3-(2-(3-fluoro-4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenylamino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yloxy)phenyl)acrylamide；Abivertinib；N-[3-[[2-[3-fluoro-4-(4-methylpiperazin-1-yl)anilino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy]phenyl]prop-2-enamide
• CAS: 1557267-42-1
• 化学式: C₂₆H₂₆FN₇O₂
• 分子量: 487.537
• InChiKey: UOFYSRZSLXWIQB-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 密度：
  1.365±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO:30.0(最大浓度 mg/mL);61.53(最大浓度 mM)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.2
• 重原子数：
  36
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.19
• 拓扑面积：
  98.4
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  8

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  -20℃

制备方法与用途

生物活性

Avtinib (AC0010) 是一种不可逆的 EGFR 抑制剂，针对突变型 EGFR 具有选择性。它对 EGFR L858R/T790M 双突变体的 IC50 值为 0.18 nM，是野生型 EGFR（IC50 = 7.68 nM）效力的近43倍。Avtinib 具有抗肿瘤活性和良好的耐受性。

靶点

Target	Value
JAK3	0.09 nM
EGFR L858R/T790M	0.18 nM
BTK	0.4 nM

体外研究

AC0010 对活化EGFR 和 EGFR（T790M）突变体具有选择性抑制作用，效力远高于野生型。在 NCI-H1975 和 NIH/3T3_TC32T8 细胞中，AC0010 选择性地抑制突变EGFR 的磷酸化，其IC50 分别为7.3 nM和2.8 nM，相较于 A431 细胞中对野生型 EGFR 磷酸化的抑制效力更为敏感，约为115倍或298倍。在 NCI-H1975 细胞中，AC0010 有效抑制EGFR-Tyr1068磷酸化，选择性比值为65倍。除了抑制 EGFR-Tyr1068 磷酸化外，AC0010 还抑制下游靶点 Akt 和 ERK1/2 的磷酸化。在选择性实验中，1 μM 浓度的 AC0010 对33种激酶（共349种待测激酶）中有超过80%的抑制效力，包括 JAK3、BTK和TEC家族成员。然而，在细胞实验中，AC0010 对这些激酶的抑制效果远低于体外酶活实验中的效果；在 BTK 和 JAK3 的相关细胞实验中，IC50 分别为 59 nM 和 360 nM。在另一个包含55种分子靶点（受体、离子通道、转运体）的库中，1 μM 浓度的 AC0010 抑制对其中5个靶点的放射性配体结合产生抑制作用且抑制效力超过50%，包括腺苷A3受体、L型钙离子通道(Cav1.2) 、多巴胺转运体、5-HT2A 和 5-HT2B。然而，在细胞功能实验中，AC0010 对这5个靶点没有抑制作用。

体内研究

在移植瘤模型中，口服 AC0010（500 mg/kg/天）超过143天可导致具有活化EGFR和T90M突变的肿瘤完全消退。药代动力学研究表明，在 NCI-H1975 移植瘤模型中，静脉注射 10 mg/kg AC0010 后，整体清除率和分布容量分别为5.91 L/h/kg 和14.76 L/kg，其终末半衰期约为1.73小时。这表明AC0010 可快速分布至各组织，包括肿瘤组织。口服剂量为 12.5 mg/kg、50 mg/kg和200 mg/kg（1天或连续8天），AC0010 在血浆中最高浓度的出现时间约为给药后1-2小时，口服生物利用度为15.9%-41.1%。在动物模型中，暂未发现 AC0010 及其代谢物的脱靶效应和对皮肤的损伤。在具有 EGFR T790m(+) 非小细胞肺癌（NSCLC）的患者中，Avtinib 拥有良好的耐受性和有效性，在脑脊液中的浓度较低，血脑屏障穿透力较弱但对脑转移瘤具有良好的控制能力。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  艾维替尼 在 氢溴酸 作用下， 以 水 为溶剂， 以67.7%的产率得到N-(3-(2-(3-fluoro-4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenylamino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yloxy)phenyl)acrylamide hydrobromide salt
  参考文献：
  名称：

  [EN] PHARMACEUTICAL SALTS, PHYSICAL FORMS, AND COMPOSITIONS OF PYRROLOPYRIMIDINE KINASE INHIBITORS, AND METHODS OF MAKING SAME
  [FR] SELS PHARMACEUTIQUES, FORMES PHYSIQUES, ET COMPOSITIONS D'INHIBITEURS PYRROLOPYRIMIDINE DE KINASES, ET LEURS PROCÉDÉS DE PRÉPARATION

  摘要：

  提供了制备某些吡咯吡嘧啶衍生物的方法，这些衍生物在治疗增殖性疾病和与激酶失调相关的其他疾病中很有用（例如但不限于EGFR（包括HER）、Alk、PDGFR、BLK、BMX/ETK、BTK、FLT3（D835Y）、ITK、JAK1、JAK2、JAK3、TEC和TXK）和/或相应途径，以及所述化合物的盐、多型和非晶形式，用于制备所述化合物的合成中间体，以及包含所述化合物的药物组合物和制备此类组合物的方法。

  公开号：

  WO2017059702A1
• 作为产物：
  描述：

  N-(3-(2-(3-fluoro-4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenylamino)-7-(hydroxymethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yloxy)phenyl)acrylamide 在 乙醇 、 potassium carbonate 作用下， 反应 4.0h， 以86.7%的产率得到艾维替尼
  参考文献：
  名称：

  艾维替尼的新合成路线及其马来酸盐二水合物

  摘要：

  本发明公开了艾维替尼的一种新合成工艺，以2‑氯‑4‑(3‑硝基苯氧基)‑7氢‑(吡咯并[2,3‑d]嘧啶)‑1‑甲基叔丁酸酯为起始原料，反应路线短，总产率高；脱保护基更加容易，后处理简单，在规模化生产中具有重要的应用价值。本发明还涉及马来酸盐二水合物及其优选晶型，具有优异的粉末特性，特别有利于固体制剂加工，特别是制成胶囊剂。最后，本发明还公开了以马来酸盐二水合物为活性成分的胶囊剂，内容物的流动性良好，释放度达到药典标准。

  公开号：

  CN110229156A

文献信息

• NOVEL EGFR MODULATORS AND USES THEREOF
  申请人：ACEA BIOSCIENCES INC.

  公开号：US20140038940A1

  公开（公告）日：2014-02-06

  The present invention relates to certain pyrrolopyrimidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and methods of using them, including methods for the treatment of tumors and related diseases related to the dysregulation of kinase (such as EGFR (including HER), Alk, PDGFR, but not limited to) pathways.

  本发明涉及某些吡咯并嘧啶衍生物、含有它们的药物组合物以及使用它们的方法，包括治疗肿瘤和与激酶（如EGFR（包括HER）、Alk、PDGFR，但不限于此）途径失调相关的疾病的方法。
• 一种靶向EGFR突变的吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物及其制备方法和用途
  申请人：四川大学华西医院

  公开号：CN111848631B

  公开（公告）日：2022-04-19

  本发明提供了一种靶向EGFR突变的吡咯并[2,3‑d]嘧啶衍生物及其制备方法和用途，属于化学医药领域。该衍生物是式I所示的化合物、或其盐、或其立体异构体。本发明化合物对正常细胞毒性低，对肺癌细胞系具有明显的抑制效果，特别是对于EGFR突变型细胞HCC827细胞具有良好的选择性，抑制效果显著；同时，本发明化合物可以有效抑制EGFR的磷酸化。此外，本发明化合物对突变型EGFR具有良好的抑制活性和选择性。本发明化合物能够用于治疗肺癌，特别是非小细胞肺癌，其对于EGFR突变型肺癌具有较强的抑制作用，且毒性较小；本发明还能用于制备酪氨酸激酶抑制剂，特别是EGFR磷酸化抑制剂，具有良好的应用前景。
• The synthesis and bioactivity of pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives as tyrosine kinase inhibitors for NSCLC cells with EGFR mutations
  作者：Zhenqiang Xia、Ridong Huang、Xinglong Zhou、Yingying Chai、Hai Chen、Lingling Ma、Quanwei Yu、Ying Li、Weimin Li、Yang He

  DOI：10.1016/j.ejmech.2021.113711

  日期：2021.11

  Herein, a series of pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives able to block mutant EGFR activity in a covalent manner were synthesized, through optimized Buchwald-Hartwig C–N cross coupling reactions. Their preliminary bioactivity and corresponding inhibitory mechanistic pathways were investigated at molecular and cellular levels. Several compounds exhibited increased biological activity and enhanced selectivity

  EGFR突变是NSCLC治疗中的一个持续挑战，需要不断更新EGFR TKI候选药物。吡咯并嘧啶是一组适用于定制药物开发的多功能支架。然而，在第三代共价 EGFR-TKI 领域中没有太多此类药效团的先例被研究。在此，一系列 pyrrolo[2,3- d] 通过优化的 Buchwald-Hartwig C-N 交叉偶联反应合成了能够以共价方式阻断突变 EGFR 活性的嘧啶衍生物。在分子和细胞水平上研究了它们的初步生物活性和相应的抑制机制途径。与对照化合物相比，几种化合物表现出增加的生物活性和增强的选择性。值得注意的是，与正常 HBE 细胞相比，化合物12i选择性地抑制具有 EGFR 激活突变的 HCC827 细胞，其功效提高了 493 倍。增强的选择性也通过激酶酶测定得到证实，测试化合物选择性抑制 T790 M 激活突变 EGFR（IC 50值 0.21 nM）与野生型 EGFR（IC 50值为
• 一种艾维替尼的制备方法
  申请人：重庆化工职业学院

  公开号：CN110407840A

  公开（公告）日：2019-11-05

  本发明公开了一种艾维替尼的制备方法，包括以下步骤：A、将2,4‑二氯吡咯并嘧啶与XPhos、Pd2(dba)3和3‑氟‑4‑(4‑甲基哌嗪‑1‑基)苯胺溶解于丙醇溶剂中，反应得到中间体I；B、将tBu保护的3‑硝基苯酚溶解于乙醇溶剂中，加入铁粉和氯化铵，得到tBu保护的3‑胺基苯酚；C、将tBu保护的3‑胺基苯酚和二异丙基乙胺溶解于二氯甲烷中，滴加异戊烯酰氯，反应得到中间体Ⅱ；D、中间体Ⅱ在三氟乙酸溶剂中回流，脱tBu保护，得到中间体Ⅲ；E、将中间体I、中间体Ⅲ和二甲基甲酰胺混合反应，得到终产物。该方法操作简单，产率高。
• [EN] NOVEL PYRROLOPYRIMIDINE COMPOUNDS AS INHIBITORS OF PROTEIN KINASES<br/>[FR] NOUVEAUX COMPOSÉS DE PYRROLOPYRIMIDINE UTILISÉS EN TANT QU'INHIBITEURS DES PROTÉINES KINASES
  申请人：ACEA BIOSCIENCES INC

  公开号：WO2014025486A1

  公开（公告）日：2014-02-13

  The present invention relates to certain pyrrolopyrimidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and methods of using them, including methods for the treatment of proliferation disorders and other diseases related to the dysregulation of kinase (such as, but not limited to, EGFR (including HER), Alk, PDGFR, BLK, BMX/ETK, BTK, FLT3(D835Y), ITK, JAKl, JAK2, JAK3, TEC and TXK) and/or the respective pathways.

  本发明涉及某些吡咯吡嗪衍生物、包含它们的制药组合物以及使用它们的方法，包括治疗增殖性疾病和与激酶失调相关的其他疾病的方法（例如，但不限于EGFR（包括HER）、Alk、PDGFR、BLK、BMX/ETK、BTK、FLT3（D835Y）、ITK、JAKl、JAK2、JAK3、TEC和TXK）和/或相应的途径。