吉马替康 | 292618-32-7

• 分子结构分类: 有机化合物 - 生物碱及其衍生物 - 喜树碱
• 中文名称: 吉马替康
• 英文名称: gimatecan
• 英文别名: (4S)-11-((E)-((1,1-dimethylethoxy)imino)methyl)-4-ethyl-4-hydroxy-1,12-dihydro-14H-pyrano(3',4':6,7)indolizino(1,2-b)quinoline-3,14(4H)-dione；ST 1481；7-[(E)-tert-butyloxyiminomethyl]-camptothecin；(E)-7-tert-butoxyiminomethyl-camptothecin；7-tert-butoxyiminomethylcamptothecin；(19S)-19-ethyl-19-hydroxy-10-[(E)-(2-methylpropan-2-yl)oxyiminomethyl]-17-oxa-3,13-diazapentacyclo[11.8.0.02,11.04,9.015,20]henicosa-1(21),2,4,6,8,10,15(20)-heptaene-14,18-dione
• CAS: 292618-32-7
• 化学式: C₂₅H₂₅N₃O₅
• 分子量: 447.491
• InChiKey: UIVFUQKYVFCEKJ-OPTOVBNMSA-N

物化性质

• 沸点：
  780.6±70.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.37±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2
• 重原子数：
  33
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.36
• 拓扑面积：
  101
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  7

安全信息

• 储存条件：
  存储条件：2-8°C，需密封并保持干燥。

制备方法与用途

生物活性

Gimatecan (ST1481) 是一种有效的拓扑异构酶 I (Topoisomerase I) 抑制剂，是一种具有口服活性的喜树碱类似物，并且具有抗肿瘤活性。

靶点

	Topoisomerase I

体外研究

Gimatecan（3至300 ng/mL）显著抑制了人类膀胱癌模型 (HT1376 和 MCR) 的生长，表现出抗增殖活性。在低浓度（0.003 µg/mL）下，Gimatecan 导致持续的 S 期阻滞；而在高浓度（0.03 µg/mL）下处理后，S 期细胞数量增加。

	细胞增殖测定
细胞系：	HT1376 细胞携带 p53 突变；MCR 细胞携带两个 p53 突变（外显子 4 中的 CGC→CCC 和外显子 9 中的 CAG→TAG）
浓度：	3至300 ng/mL
孵育时间：	1, 6和24小时
结果：	1 小时处理后，MCR 和 HT1376 细胞的 IC50 分别为 90±3 ng/mL 和 9.0±0.4 ng/mL。24 小时处理后的 IC50 分别为 5.0±0.2 ng/mL 和 2.8±0.1 ng/mL。抑制生长效应呈剂量和时间依赖性，HT1376 细胞在至少短期暴露后比 MCR 细胞更敏感。

体内研究

Gimatecan（2 mg/kg；口服给药，每四天一次共四次）有效抑制肿瘤生长。

| | 动物模型： | HT1376 模型裸鼠 |---|---| | 剂量： | 2 mg/kg | | 给药方式： | 口服给药，每四天一次共四次 | | 结果： | 处理期间显著抑制肿瘤生长。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  吉马替康 在 4-二甲氨基吡啶 草酰氯 、 三乙胺 作用下， 以 吡啶 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 32.17h， 生成 (E)-7-tert-butoxyiminomethyl-20-O-[2-(dimethylamino)ethylamino]succinyl-camptothecin hydrochloride
  参考文献：
  名称：

  [EN] ESTERS IN POSITION 20 OF CAMPTOTHECINS
  [FR] ESTERS EN POSITION 20 DE CAMPTOTHECINES

  摘要：

  公开号：

  WO2003101996A3
• 作为产物：
  描述：

  anti-7-tert-butoxyiminomethylcamptothecin 在 盐酸 作用下， 以 二氯甲烷 、 水 为溶剂， 反应 1.0h， 生成 吉马替康
  参考文献：
  名称：

  STEREOSELECTIVE PROCESS AND CRYSTALLINE FORMS OF A CAMPTOTHECIN

  摘要：

  本文披露了一种用于制备7-[(E)-t-丁氧基亚胺甲基]-喜树碱（也称为吉马替康）的立体选择性过程。通过在适当的不同溶剂混合物中进行进一步的溶解和沉淀步骤，还可以使用相同的立体选择性过程获得四种新的吉马替康晶体形式。

  公开号：

  US20090239893A1

文献信息

• E-ring-modified 7-oxyiminomethyl camptothecins: Synthesis and preliminary in vitro and in vivo biological evaluation
  作者：Giuseppe Giannini、Mauro Marzi、Walter Cabri、Elena Marastoni、Gianfranco Battistuzzi、Loredana Vesci、Claudio Pisano、Giovanni Luca Beretta、Michelandrea De Cesare、Franco Zunino

  DOI：10.1016/j.bmcl.2008.03.074

  日期：2008.5

  derivatives of homocamptothecins showed ability to form stable ternary complexes with DNA and topoisomerase I. The 7-oxyiminomethyl derivatives of homocamptothecins were evaluated as a racemic mixture. Following the isolation of the two enantiomers, the 20 (R)-hydroxy isomer confirms the best activity. By using a panel of human tumor cells, all tested homocamptothecins showed a potent antiproliferative activity

  与五元E环类似物相反，高喜树碱的7-氧亚氨基甲基衍生物具有与DNA和拓扑异构酶I形成稳定的三元复合物的能力。高喜树碱的7-氧亚氨基甲基衍生物被评估为外消旋混合物。在分离出两种对映异构体之后，20（R）-羟基异构体证实了最佳活性。通过使用一组人类肿瘤细胞，所有测试的同型喜树碱均显示出有效的抗增殖活性，与可裂解复合物的持久性相关。在天然支架和相应的喜树碱同系物之间没有观察到显着差异。该系列的选定化合物对人胃肠道肿瘤异种移植物表现出优异的抗肿瘤活性。
• Novel 7-Oxyiminomethyl Derivatives of Camptothecin with Potent in Vitro and in Vivo Antitumor Activity
  作者：Sabrina Dallavalle、Anna Ferrari、Barbara Biasotti、Lucio Merlini、Sergio Penco、Grazia Gallo、Mauro Marzi、Maria Ornella Tinti、Roberta Martinelli、Claudio Pisano、Paolo Carminati、Nives Carenini、Giovanni Beretta、Paola Perego、Michelandrea De Cesare、Graziella Pratesi、Franco Zunino

  DOI：10.1021/jm0108092

  日期：2001.9.1

  In an attempt to synthesize potential anticancer agents acting by inhibition of topoisomerase I (Topo I) a new series of oxyiminomethyl derivatives in position 7 of camptothecin (CPT) was prepared. The synthesis relied on the condensation of 20S-CPT-7-aldehyde or 20S-CPT-7-ketones with alkyl, aryl, heteroaryl, arylalkyl, and heteroarylalkyl O-substituted hydroxylamines. The compounds were tested for

  为了合成可能通过抑制拓扑异构酶I（Topo I）起作用的潜在抗癌药，制备了喜树碱（CPT）7位上的一系列新的氧亚氨基甲基衍生物。合成依赖于20S-CPT-7-醛或20S-CPT-7-酮与烷基，芳基，杂芳基，芳基烷基和杂芳基烷基O取代的羟胺的缩合。测试了这些化合物在体外对H460非小肺癌细胞系的细胞毒性活性，该活性针对0.01-0.3 microM范围内的37种化合物中的24种。QSAR分析表明，亲脂性是与细胞毒性相关的主要参数。对DNA-Topo I-药物可裂解复合物的研究表明，细胞毒性与Topo I抑制之间存在大致平行的关系。NaCl介导的三元复合物破坏后DNA裂解的持续性表明，对于最有效的化合物（例如15），细胞毒性至少部分与复合物的稳定有关，这也得到了DNA-的持续性的支持。药物处理细胞中的酶复合物。使用人肺肿瘤异种移植模型，与托泊替康直接比较，评估了最有效类似物（15）的体内抗肿瘤功效。在最佳剂量（2-3
• C7- substituted camptothecin analogs
  申请人：Narkunan Kesavaram

  公开号：US20090099224A1

  公开（公告）日：2009-04-16

  The novel C7-modified camptothecin analogs, and pharmaceutically-acceptable salts thereof, of the present invention: (i) possess potent antitumor activity (i.e., in nanomolar or subnanomolar concentrations) for inhibiting the growth of human and animal tumor cells in vitro; (ii) are potent inhibition of Topoisomerase I; (iii) lack of susceptibility to MDR/MRP drug resistance; (iv) require no metabolic drug activation: (v) lack glucuronidation of the A-ring or B-ring; (vi) reduce drug-binding affinity to plasma proteins; (vii) maintain lactone stability; (viii) maintain drug potency; and (ix) possess a low molecular weight (e.g., MW<600).

  本发明的C7修饰的紫杉醇类似物及其药用盐具有以下特点：(i) 在体外对人类和动物肿瘤细胞的生长具有强大的抗肿瘤活性（即在纳摩尔或亚纳摩尔浓度下）；(ii) 对拓扑异构酶I有强大的抑制作用；(iii) 不易受到MDR/MRP药物耐药性的影响；(iv) 无需代谢激活；(v) 不发生A环或B环的葡萄糖醛酸化；(vi) 减少药物与血浆蛋白的结合亲和力；(vii) 保持内酯稳定性；(viii) 保持药效；以及(ix) 具有较低的分子量（例如，分子量<600）。
• [EN] C7-SUBSTITUTED CAMPTOTHECIN ANALOGS<br/>[FR] ANALOGUES DE CAMPTOTHÉCINE SUBSTITUÉS EN C7
  申请人：BIONUMERIK PHARMACEUTICALS INC

  公开号：WO2009051580A1

  公开（公告）日：2009-04-23

  The novel C7-modified camptothecin analogs, and pharmaceutically-acceptable salts thereof, of the present invention: (i) possess potent antitumor activity (i.e., in nanomolar or subnanomolar concentrations) for inhibiting the growth of human and animal tumor cells in vitro; (ii) are potent inhibition of Topoisomerase I; (iii) lack of susceptibility to MDR/MRP drug resistance; (iv) require no metabolic drug activation: (v) lack glucuronidation of the A-ring or B- ring; (vi) reduce drug-binding affinity to plasma proteins; (vii) maintain lactone stability; (viii) maintain drug potency; and (ix) possess a low molecular weight (e.g., MW<600).

  本发明的C7-修饰紫杉醇类似物及其药用盐具有以下特点：(i) 在体外对人类和动物肿瘤细胞的生长具有强大的抗肿瘤活性（即在纳摩尔或亚纳摩尔浓度下）；(ii) 对拓扑异构酶I有强大的抑制作用；(iii) 不易受到MDR/MRP药物耐药性的影响；(iv) 无需代谢激活；(v) 不发生A环或B环的葡萄糖醛酸化；(vi) 减少药物与血浆蛋白的结合亲和力；(vii) 保持内酯的稳定性；(viii) 保持药物的效力；以及(ix) 具有较低的分子量（例如，分子量<600）。
• CAMPTOTHECIN DERIVATIVE, AND PREPARATION METHOD THEREOF, AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION AND APPLICATION
  申请人：Zhou Wenqiang

  公开号：US20140107342A1

  公开（公告）日：2014-04-17

  The present invention relates to a camptothecin derivative having a structure as represented by Formula (II), in which X n+ is selected from H + , K + , Na + , Li + , Mg 2+ , Ca 2+ , Zn 2+ , Fe 3+ , and ammonium ion, while R 1 , R 2 , R 3 , and R 4 independently represent a hydrogen, a hydroxyl group, a nitro group, a cyano group, a halogen, a carboxyl group, an optionally substituted amino group, a silicon-containing group, a monocyclic aryloxy group, an optionally substituted C1-C6 alkoxy group, an optionally substituted C1-C6 alkylcarbonyl group, an optionally substituted C1-C6 alkyl group, or an optionally substituted C3-C6 cycloalkyl group; alternatively, R 1 and R 2 are connected via one to three other atoms to form a heterocyclic ring; and in another embodiment, R 3 and R 4 are oxygen atoms and connected via —O—(CH 2 ) n —O—, forming a ring, in which n=I or 2. The compound has great water-solubility, chemical stability, and great efficacy in treatment on cancer.

  本发明涉及一种具有如下式（II）所表示结构的紫杉醌衍生物，其中X n+ 选自H + 、K + 、Na + 、Li + 、Mg 2+ 、Ca 2+ 、Zn 2+ 、Fe 3+ 和铵离子，而R 1 、R 2 、R 3 和R 4 独立地代表氢、羟基、硝基、氰基、卤素、羧基、可选择取代的氨基、含硅基团、单环芳氧基团、可选择取代的C1-C6烷氧基团、可选择取代的C1-C6烷基羰基团、可选择取代的C1-C6烷基团，或可选择取代的C3-C6环烷基团；或者，R 1 和R 2 通过一到三个其他原子连接形成杂环环；在另一实施例中，R 3 和R 4 是氧原子，并通过—O—(CH 2 ) n —O—连接形成一个环，其中n=1或2。该化合物具有很高的水溶性、化学稳定性，并在癌症治疗中具有很高的功效。