1-[3-[[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(6-aminopurin-9-yl)-2,2-dimethyl-3a,4,6,6a-tetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-yl]methyl-propan-2-ylamino]propyl]-3-(4-tert-butylphenyl)urea | 1381761-51-8

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 咪唑并嘧啶类
• 英文名称: 1-[3-[[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(6-aminopurin-9-yl)-2,2-dimethyl-3a,4,6,6a-tetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-yl]methyl-propan-2-ylamino]propyl]-3-(4-tert-butylphenyl)urea
• CAS: 1381761-51-8
• 化学式: C₃₀H₄₄N₈O₄
• 分子量: 580.731
• InChiKey: RRLOGHAYVQLIRL-VBHAUSMQSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.4
• 重原子数：
  42
• 可旋转键数：
  10
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.6
• 拓扑面积：
  142
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  9

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  1-[3-[[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(6-aminopurin-9-yl)-2,2-dimethyl-3a,4,6,6a-tetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-yl]methyl-propan-2-ylamino]propyl]-3-(4-tert-butylphenyl)urea 在 三氟乙酸 作用下， 以 水 为溶剂， 反应 2.0h， 以16 g的产率得到化合物55
  参考文献：
  名称：

  DOT1L抑制剂衍生的基于小分子亲和力的探针的原位蛋白质组分析和生物成像应用

  摘要：

  DOT1L是使赖氨酸79（H3K79）上的组蛋白H3甲基化的唯一蛋白质甲基转移酶，并且是一种有前途的抗癌药物。DOT1L的小分子抑制剂（例如FED1）是潜在的抗癌药，是研究DOT1L在人类疾病中的生物学作用的有用工具。FED1对DOT1L表现出优异的体外抑制活性，但其细胞作用相对较差。在这项研究中，我们设计并合成了具有光反应性和“可点击”亲和力的探针（AfBPs）P1和P2，它们是FED1的细胞渗透性和结构类似物。在体外和活的哺乳动物细胞（原位）中广泛研究了这两种探针对DOT1L蛋白的结合和抑制作用。随后在活细胞成像实验中研究了探针的细胞摄取和亚细胞定位特性，我们的结果表明，尽管P1和P2都容易进入哺乳动物细胞，但大多数不能到达细胞核，功能DOT1L驻留。这为FED1的细胞活性差提供了一个合理的解释。最后，使用P1 / P2进行大规模基于细胞的蛋白质组分析，然后进行定量LC-MS / MS

  DOI：

  10.1002/chem.201600259
• 作为产物：
  描述：

  腺苷 在 sodium azide 、 高氯酸 、 叠氮磷酸二苯酯 、 palladium 10% on activated carbon 、 氢气 、 sodium cyanoborohydride 、 溶剂黄146 、 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 乙醇 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 45.0 ℃ 、101.33 kPa 条件下， 反应 65.0h， 生成 1-[3-[[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(6-aminopurin-9-yl)-2,2-dimethyl-3a,4,6,6a-tetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-yl]methyl-propan-2-ylamino]propyl]-3-(4-tert-butylphenyl)urea
  参考文献：
  名称：

  DOT1L抑制剂衍生的基于小分子亲和力的探针的原位蛋白质组分析和生物成像应用

  摘要：

  DOT1L是使赖氨酸79（H3K79）上的组蛋白H3甲基化的唯一蛋白质甲基转移酶，并且是一种有前途的抗癌药物。DOT1L的小分子抑制剂（例如FED1）是潜在的抗癌药，是研究DOT1L在人类疾病中的生物学作用的有用工具。FED1对DOT1L表现出优异的体外抑制活性，但其细胞作用相对较差。在这项研究中，我们设计并合成了具有光反应性和“可点击”亲和力的探针（AfBPs）P1和P2，它们是FED1的细胞渗透性和结构类似物。在体外和活的哺乳动物细胞（原位）中广泛研究了这两种探针对DOT1L蛋白的结合和抑制作用。随后在活细胞成像实验中研究了探针的细胞摄取和亚细胞定位特性，我们的结果表明，尽管P1和P2都容易进入哺乳动物细胞，但大多数不能到达细胞核，功能DOT1L驻留。这为FED1的细胞活性差提供了一个合理的解释。最后，使用P1 / P2进行大规模基于细胞的蛋白质组分析，然后进行定量LC-MS / MS

  DOI：

  10.1002/chem.201600259

文献信息

• Synthesis and Structure–Activity Relationship Investigation of Adenosine-Containing Inhibitors of Histone Methyltransferase DOT1L
  作者：Justin L. Anglin、Lisheng Deng、Yuan Yao、Guobin Cai、Zhen Liu、Hong Jiang、Gang Cheng、Pinhong Chen、Shuo Dong、Yongcheng Song

  DOI：10.1021/jm300917h

  日期：2012.9.27

  Histone3-lysine79 (H3K79) methyltransferase DOT1L has been found to be a drug target for acute leukemia with MLL (mixed lineage leukemia) gene translocations. A total of 55 adenosine-containing compounds were designed and synthesized, among which several potent DOT1L inhibitors were identified with Ki values as low as 0.5 nM. These compounds also show high selectivity (>4500-fold) over three other histone methyltransferases

  组蛋白 3-赖氨酸 79 (H3K79) 甲基转移酶 DOT1L 已被发现是具有 MLL（混合谱系白血病）基因易位的急性白血病的药物靶点。总共设计和合成了 55 种含腺苷的化合物，其中鉴定了几种有效的 DOT1L 抑制剂，K i值低至 0.5 nM。与其他三种组蛋白甲基转移酶相比，这些化合物还显示出高选择性（> 4500 倍）。讨论了这些化合物对 DOT1L 的抑制活性的构效关系 (SAR)。强效 DOT1L 抑制剂对 MLL 易位白血病细胞系 MV4;11 和 THP1 的增殖具有选择性活性，EC 504–11 μM 的值。等温滴定量热研究表明，两种代表性抑制剂以高亲和力与 DOT1L:核小体复合物结合，仅与酶辅因子 SAM（S-腺苷-1-甲硫氨酸）竞争，而不与底物核小体竞争。
• Modulators of Histone Methyltransferase, and Methods of Use Thereof
  申请人：Epizyme, Inc.

  公开号：US20160068559A1

  公开（公告）日：2016-03-10

  Disclosed are compounds, pharmaceutical compositions containing the compounds, and the uses of the compounds and compositions as modulators of histone methyltransferases, and for treating diseases influenced by modulation of histone methyltransferase activity.

  本发明涉及一种化合物、含有该化合物的药物组合物，以及将该化合物和组合物用作组蛋白甲基转移酶调节剂，以及治疗受组蛋白甲基转移酶活性调节影响的疾病的用途。
• [EN] MODULATORS OF HISTONE METHYLTRANSFERASE, AND METHODS OF USE THEREOF<br/>[FR] MODULATEURS D'HISTONE MÉTHYLTRANSFÉRASE ET LEURS PROCÉDÉS D'UTILISATION
  申请人：EPIZYME INC

  公开号：WO2012082436A3

  公开（公告）日：2012-09-20
• US9029343B2
  申请人：——

  公开号：US9029343B2

  公开（公告）日：2015-05-12