teriflunomide | 108605-62-5

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 代谢(Metabolism)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: teriflunomide
• 英文别名: A771726；2-cyano-3-hydroxy-N-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-2-butenamide；A77 1726 (E/Z) Mixture；2-cyano-3-hydroxy-N-[4-(trifluoromethyl)phenyl]but-2-enamide
• CAS: 108605-62-5
• 化学式: C₁₂H₉F₃N₂O₂
• mdl: MFCD00910058
• 分子量: 270.211
• InChiKey: UTNUDOFZCWSZMS-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  229-232°C
• 沸点：
  410.8±45.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.424±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于DMSO（最高30mg/ml）或乙醇（升温最高5mg/ml）。

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.3
• 重原子数：
  19
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.166
• 拓扑面积：
  73.1
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  6

安全信息

• 危险品标志：
  Xn
• 危险类别码：
  R22
• 海关编码：
  2926900005
• WGK Germany：
  3
• 危险性防范说明：
  P280,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302
• 储存条件：
  +2°C至+8°C

制备方法与用途

生物活性

Teriflunomide 是 Leflunomide 的活性代谢物，通过抑制二氢乳清酸脱氢酶（DHODH），从而抑制嘧啶从头合成，作为一种免疫调节剂。

体外研究

Teriflunomide 主要用作二氢乳清脱氢酶（DHODH）抑制剂，DHODH 是一种关键的线粒体酶，在快速增值细胞中参与嘧啶的从头合成。通过降低具有高度增殖活性的 T 淋巴细胞和 B 淋巴细胞的活性，Teriflunomide 可能减弱多发性硬化症（MS）中对自身抗原的炎症应答。因此，对于白血球而言，Teriflunomide 被认为是细胞抑制剂，而不是细胞毒性药物。

体内研究

Teriflunomide 已经证明在两个独立的脱髓鞘疾病动物模型中具有有益作用。在实验性自身免疫性脑炎（EAE）的黑刺鼠模型中，Teriflunomide 给药在临床、组织病理学和电生理学上都证明了其作为预防药和治疗药的有效性。同样，在 EAE 的雌性 Lewis 大鼠模型中，Teriflunomide 给药会表现出有益的预防和临床治疗效果，能够延缓疾病的发作并减弱严重程度。

生物活性

Teriflunomide (A77 1726, HMR-1726) 是 Leflunomide 的活性代谢物，通过抑制二氢乳清酸脱氢酶（DHODH），从而抑制嘧啶从头合成，作为一种免疫调节剂。

靶点

Target	Value
dihydroorotate dehydrogenase

体外研究

Teriflunomide 主要用作二氢乳清脱氢酶（DHODH）抑制剂，DHODH 是一种关键的线粒体酶，在快速增值细胞中参与嘧啶的从头合成。通过降低具有高度增殖活性的 T 淋巴细胞和 B 淋巴细胞的活性，Teriflunomide 可能减弱多发性硬化症（MS）中对自身抗原的炎症应答。因此，对于白血球而言，Teriflunomide 被认为是细胞抑制剂，而不是细胞毒性药物。

体内研究

Teriflunomide 已经证明在两个独立的脱髓鞘疾病动物模型中具有有益作用。在实验性自身免疫性脑炎（EAE）的黑刺鼠模型中，Teriflunomide 给药在临床、组织病理学和电生理学上都证明了其作为预防药和治疗药的有效性。同样，在 EAE 的雌性 Lewis 大鼠模型中，Teriflunomide 给药会表现出有益的预防和临床治疗效果，能够延缓疾病的发作并减弱严重程度。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  teriflunomide 在 盐酸羟胺 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 反应 16.0h， 以59%的产率得到5-amino-3-methyl-N-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2-oxazole-4-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  Godhani; Kaila; Sanghani, Indian Journal of Heterocyclic Chemistry, 2012, vol. 21, # 3, p. 225 - 228

  摘要：

  DOI：
• 作为产物：
  描述：

  来氟米特 在 盐酸 作用下， 以 水 为溶剂， 反应 24.0h， 以0.297 g的产率得到teriflunomide
  参考文献：
  名称：

  机械化学方法对各种亲核试剂无有机溶剂的CDI介导酰化作用的综合研究

  摘要：

  酰化反应在天然产物和生物活性化合物的合成中无处不在。不幸的是，这些反应通常需要使用大量的挥发性和/或有毒溶剂，用于反应，纯化或分离产物。本文中，我们描述和讨论了完全消除有机溶剂用于合成，纯化和分离由胺和其他亲核试剂酰化产生的产物的可能性。因此，利用N，N'羰基二咪唑（CDI）可在无溶剂机械搅拌下实现羧酸与各种亲核试剂之间的高效偶联，而水助研磨可实现纯产物的纯化和分离。分析和讨论了关键参数，例如产品的物理状态和水溶性，研磨材料，搅拌类型（振动或行星式搅拌）以及磨损造成的污染。此外，提出了原始的无溶剂有机溶剂条件，以克服这种方法的局限性。其中包括各种绿色指标的计算，突出了此策略对环境的影响特别小。

  DOI：

  10.1002/chem.201501325

文献信息

• Agonist-mediated switching of ion selectivity in TPC2 differentially promotes lysosomal function
  作者：Susanne Gerndt、Cheng-Chang Chen、Yu-Kai Chao、Yu Yuan、Sandra Burgstaller、Anna Scotto Rosato、Einar Krogsaeter、Nicole Urban、Katharina Jacob、Ong Nam Phuong Nguyen、Meghan T Miller、Marco Keller、Angelika M Vollmar、Thomas Gudermann、Susanna Zierler、Johann Schredelseker、Michael Schaefer、Martin Biel、Roland Malli、Christian Wahl-Schott、Franz Bracher、Sandip Patel、Christian Grimm

  DOI：10.7554/elife.54712

  日期：——

  Ion selectivity is a defining feature of a given ion channel and is considered immutable. Here we show that ion selectivity of the lysosomal ion channel TPC2, which is hotly debated (Calcraft et al., 2009; Guo et al., 2017; Jha et al., 2014; Ruas et al., 2015; Wang et al., 2012), depends on the activating ligand. A high-throughput screen identified two structurally distinct TPC2 agonists. One of these evoked robust Ca2+-signals and non-selective cation currents, the other weaker Ca2+-signals and Na+-selective currents. These properties were mirrored by the Ca2+-mobilizing messenger, NAADP and the phosphoinositide, PI(3,5)P2, respectively. Agonist action was differentially inhibited by mutation of a single TPC2 residue and coupled to opposing changes in lysosomal pH and exocytosis. Our findings resolve conflicting reports on the permeability and gating properties of TPC2 and they establish a new paradigm whereby a single ion channel mediates distinct, functionally-relevant ionic signatures on demand.

  离子选择性是特定离子通道的决定性特征，被认为是不可改变的。在这里，我们证明了溶酶体离子通道 TPC2 的离子选择性取决于激活配体，这一点引起了激烈的争论（Calcraft 等人，2009 年；Guo 等人，2017 年；Jha 等人，2014 年；Ruas 等人，2015 年；Wang 等人，2012 年）。高通量筛选发现了两种结构不同的 TPC2 激动剂。其中一种能唤起强烈的 Ca2+ 信号和非选择性阳离子电流，另一种则能唤起较弱的 Ca2+ 信号和 Na+ 选择性电流。这些特性分别由 Ca2+ 迁移信使 NAADP 和磷酸肌醇 PI(3,5)P2 反映出来。单个 TPC2 残基的突变会不同程度地抑制激动剂的作用，并与溶酶体 pH 值和外泌作用的对立变化相耦合。我们的发现解决了有关 TPC2 通透性和门控特性的相互矛盾的报道，并建立了一种新的范式，即单一离子通道可根据需要介导不同的、功能相关的离子特征。
• High-Solubility Salts of the Multiple Sclerosis Drug Teriflunomide
  作者：Anilkumar Gunnam、Ashwini K. Nangia

  DOI：10.1021/acs.cgd.9b00914

  日期：2019.9.4

  improve the physicochemical properties such as solubility, dissolution, diffusion, and phase stability. Equimolar TFM–coformer 1:1 salts were crystallized, except for cytosine which afforded a salt cocrystal toluene solvate TFM–CYT–TOL in a 1:2:1 ratio. The multicomponent forms were crystallized by slow solvent evaporation and characterized by single crystal X-ray diffraction. TFM and coformer are

  特氟米特（TFM）是来氟米特的免疫调节前药，用于治疗多发性硬化症（MS）。它是具有低溶解度和高渗透性的生物制药分类系统II（BCS）类药物。TFM的X射线晶体结构通过O–H···O，C–H···O，C–H···N和N–H···N相互作用而稳定。为了研究该药物的溶解度和溶解度变化，制备了五种多组分晶型，其中胺和酰胺通常被认为是安全的（GRAS）共形成剂，以改善理化性质，例如溶解度，溶解度，扩散和相稳定性。结晶了等摩尔的TFM-辅酶1：1盐，除了胞嘧啶以1：1：2：1的比例提供了盐共结晶甲苯溶剂化物TFM-CYT-TOL。通过缓慢的溶剂蒸发使多组分形式结晶，并通过单晶X射线衍射表征。TFM和共形成物通过N键合+ –H···O –，N–H···O，O–H···O，C–H···O，C–H···N，N–H···N和C–H···F相互作用。盐的本体相纯度通过粉末X射线衍射以及红外和热技术表征。与参考药物相比，在pH
• Process for preparing 2-cyano-3-hydroxy-N-(phenyl)but-2-enamides
  申请人：Aventis Pharma Deutschland GmbH

  公开号：US20040186173A1

  公开（公告）日：2004-09-23

  A process is described for producing 2-cyano-3-hydroxy-N-(phenyl)but-2-enamide, in which a phenyl-substituted 2-cyano-N-(phenyl)acetamide is reacted in the presence of a base, acetic anhydride and at least one solvent, and the resultant 2-cyano-3-hydroxy-N-(phenyl-derivative)but-2-enamide is crystallized by acidification.

  本发明提供了一种生产2-氰基-3-羟基-N-(苯基)丁-2-烯酰胺的方法，其中在碱、乙酸酐和至少一种溶剂存在下，反应苯基取代的2-氰基-N-(苯基)乙酰胺，然后通过酸化结晶得到2-氰基-3-羟基-N-(苯基衍生物)丁-2-烯酰胺。
• Amidation by reactive extrusion for the synthesis of active pharmaceutical ingredients teriflunomide and moclobemide
  作者：Matthieu Lavayssiere、Frédéric Lamaty

  DOI：10.1039/d2cc06934b

  日期：——

  The solventless synthesis of an amide was performed in a twin-screw extruder in the presence of a coupling agent, providing a high yielding and productive method. The reaction conditions were optimized to prepare APIs, teriflunomide and moclobemide.

  酰胺的无溶剂合成是在双螺杆挤出机中在偶联剂存在下进行的，提供了一种高产率和高产的方法。优化反应条件以制备 API、特立氟胺和吗氯贝胺。
• Iron(II) triflate as a photocatalyst for trifluoromethylation of functionalized arenes under blue LED light: Access to bioactive compounds
  作者：Sandeep Kumawat、Kishore Natte

  DOI：10.1016/j.jcat.2024.115506

  日期：2024.6

  therefore, it is critical to design more advanced building blocks. In this work, we demonstrate an oxidant-free, scalable, and user-friendly protocol for the direct C(sp2)-H trifluoromethylation of functionalized arenes using Iron(II) triflate as a robust photocatalyst and bench-stable CF3SO2Na (1.5 equiv.) as a CF3 source under blue light irradiation. This method was extrapolated to >30 examples and compatible

  包含三氟甲基 （-CF3） 的基序是小分子药物发现过程的宝贵线索，在医学、农业和材料科学中具有多种应用。市面上可获得的含有 CF3 的基序并不多;因此，设计更高级的构建块至关重要。在这项工作中，我们展示了一种无氧化剂、可扩展且用户友好的方案，用于使用三氟甲酸铁作为稳健的光催化剂和台式稳定的 CF3SO2Na（1.5 当量）作为 CF3 源在蓝光照射下对功能化芳烃进行直接 C（sp2）-H 三氟甲基化。该方法外推到 >30 实例，并与潜在的官能团（-NO2、-NH2、OH、-CHO、-CO2H、卤素等）兼容。值得注意的是，这种方法的实用性被展示用于合成含有新型 CF3 的合成结构单元和一些生物活性化合物。