维立诺雷 | 1352792-74-5

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 萘
• 中文名称: 维立诺雷
• 英文名称: verinurad
• 英文别名: 2-((3-(4-cyanonaphthalen-1-yl)pyridin-4-yl)thio)-2-methylpropanoic acid；RDEA-3170；2-[[3-(4-cyano-1-naphthyl)-4-pyridyl]sulfanyl] 2-methylpropanoic acid；2-[3-(4-cyanonaphthalen-1-yl)pyridin-4-yl]sulfanyl-2-methylpropanoic acid
• CAS: 1352792-74-5
• 化学式: C₂₀H₁₆N₂O₂S
• 分子量: 348.425
• InChiKey: YYBOLPLTQDKXPM-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  204 - 207°C
• 沸点：
  566.7±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.34±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于DMSO（少许）、甲醇（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.1
• 重原子数：
  25
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.15
• 拓扑面积：
  99.3
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  5

安全信息

• 危险性防范说明：
  P280
• 危险性描述：
  H302,H312,H332
• 储存条件：
  -20℃

制备方法与用途

用途

维立诺雷是一种小分子化合物，是有机阴离子转运蛋白URAT1（SLC22A12）的抑制剂，可用于治疗痛风和高尿酸血症。

生物活性

Verinurad (RDEA3170) 是URAT1转运体的高亲和力抑制剂，能够有效抑制人源URAT1的转运活性，其IC50值为25 nM。它对URAT1相关同源体OAT4和OAT1的抑制作用较弱，其IC50分别为5.9 μM和4.6 μM。

靶点

Target	Value
URAT1 transporter (Cell-free assay)	25 nM

体外研究

Verinurad以浓度依赖性方式抑制人源URAT1的转运活性，其IC50值为25 nM。此外，它还能够抑制OAT4和OAT1，其中对OAT4和OAT1的IC50分别为5.9 μM和4.6 μM。与URAT1相比，其亲和力低约200倍。Verinurad对人源URAT1比对大鼠URAT1的亲和力高1640倍（human URAT1 IC50=0.025 μM，rat URAT IC50=41 μM）。研究发现，URAT1的第35、365和481位残基有助于Verinurad结合。当在人源URAT1引入一个嵌合点突变（即365位苯丙氨酸替换成大鼠365位酪氨酸；h-F365Y）时，其IC50值为4 μM，比野生型人源URAT1低160倍。同样地，在输入URAT1引入类似的点突变（即在大鼠365位酪氨酸突变成人源365位苯丙氨酸；r-Y365F）时，其IC50值为2.9 μM，比野生型大鼠URAT1高14倍。

体内研究

在人体中，Verinurad单药给药后吸收迅速，随剂量增加，Cmax和AUC也会相应上升。饥饿状态下，Verinurad在给药0.5-0.75小时后达到最大血药浓度（Cmax）；而在进食状态下，则在给药1.25小时后达到Cmax。不同剂量下的半衰期约为10-15小时。体内耐受性良好。Verinurad在体循环中具有较高的清除率（CL/F ranged ~30-50 L/h），广泛分布在血管外，但肾排泄率较低，在尿液中的比例仅2%-3%。大部分的Verinurad可能在肝脏中通过生物转化形成代谢物。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  维立诺雷 、 (2R,3R,4R,5S)-3,4,5-Triacetoxy-6-bromo-tetrahydro-pyran-2-carboxylic acid methyl ester 在 吡啶 、 caesium carbonate 作用下， 生成
  参考文献：
  名称：

  Metabolism and Disposition of Verinurad, a Uric Acid Reabsorption Inhibitor, in Humans

  摘要：

  Verinurad (RDEA3170) 是第二代选择性尿酸重吸收抑制剂，用于治疗痛风和无症状高尿酸血症。单次口服10毫克[14C]verinurad溶液（500μCi）后，verinurad被迅速吸收，最大观察浓度（Tmax）出现的中位时间为0.5小时，终末半衰期为15小时。在血浆中，verinurad 占总放射性的 21%。尿液和粪便中放射性回收率为97.1%。未变化的 verinurad 是粪便中的主要成分（29.9%），而尿液中的含量较低（排出的 1.2%）。 Verinurad 吸收后迅速形成酰基葡萄糖醛酸代谢物 M1（直接葡萄糖醛酸化）和 M8（N-氧化物葡萄糖醛酸化），终末半衰期值分别约为 13 和 18 小时。 M1 和 M8 占血浆总放射性的 32% 和 31%，根据 AUC 比值与 verinurad 等摩尔。肝脏中形成的 M1 和 M8 在胃肠道中通过胆汁清除并完全水解，因为在粪便中和/或穿过正弦膜流出时未检测到代谢物； M1和M8分别占尿液中放射性剂量的29.2%和32.5%。体外研究表明，CYP3A4 介导 N-氧化物代谢物 (M4) 的形成，该代谢物进一步被葡萄糖醛酸转移酶 (UGT) 代谢形成 M8，因为血浆中不存在 M4，尿液中仅存在微量水平。几种 UGT 介导 M1 的形成，M1 也可以被 CYP2C8 进一步代谢。总体而言，verinurad 的主要清除途径是通过 UGT 以及 CYP3A4 和 CYP2C8 进行代谢。

  DOI：

  10.1124/dmd.117.078220
• 作为产物：
  描述：

  2-((3-(4-cyanonaphthalen-1-yl)pyridin-4-yl)thio)-2-methylpropanoate 在 水 、 sodium hydroxide 、 盐酸 作用下， 以 甲醇 、 水 为溶剂， 反应 2.0h， 以86%的产率得到维立诺雷
  参考文献：
  名称：

  一种3-(4-氰基-1-萘基)-4-卤代吡啶的制备方法及其应用

  摘要：

  本发明涉及药物化学合成领域，具体涉及一种3‑(4‑氰基‑1‑萘基)‑4‑卤代吡啶的制备方法及其应用。本发明的一个目的是提供一种3‑(4‑氰基‑1‑萘基)‑4‑卤代吡啶(化合物3)的合成方法，具体为化合物1经重氮化后与化合物2进行偶联反应制备化合物3：其中，X代表卤素；优选的，X代表溴或者氯。本发明提供一种新的3‑(4‑氰基‑1‑萘基)‑4‑卤代吡啶的合成方法，该方法以3‑氨基‑4‑卤代吡啶和1‑萘甲腈为原料，所用原料和试剂均廉价易得，反应安全、操作简单，适合工业化生产；本发明同时还提供一种3‑(4‑氰基‑1‑萘基)‑4‑卤代吡啶在制备URAT1类药物中的应用。

  公开号：

  CN106883169A

文献信息

• URAT1 INHIBITOR
  申请人：Nippon Chemiphar Co., Ltd.

  公开号：US20170290795A1

  公开（公告）日：2017-10-12

  Provided are a compound represented by the following Formula (III), a tautomer or stereoisomer of the compound, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof used as a therapeutic agent for gout or hyperuricemia. (In the Formula (III), R 1a , R 2a , R 6a , and R 7a represent a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms, or a cyano group, R 3a and R 8a form a benzene ring or a 5-membered heteroaryl ring containing 1 to 3 heteroatoms, as a ring constituent element, selected from nitrogen atoms, oxygen atoms, and sulfur atoms together with two carbon atoms to which R 3a and R 8a are bonded, R 4a and R 5a form a benzene ring together with two carbon atoms to which R 4a and R 5a are bonded or represent any of the groups represented by R 1a described above, W a represents CR 10a or N, and where, R 10a represents any of the groups represented by R 1a , X a represents an oxygen atom or a sulfur atom, Y a represents an alkylene chain having 1 to 8 carbon atoms, and where, the alkylene chain may be substituted with an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms and the alkylene chain may be a linear or branched alkylene chain, the branched alkylene chain may have a 3- to 7-membered ring formed by side chains bonded to carbon atoms which are the same as or different from each other, together with the carbon atoms to which the side chains are bonded and may have a double bond in the middle thereof, and Z a represents CO 2 H.)

  提供的是以下公式（III）所代表的化合物，该化合物的互变异构体或立体异构体，或者是作为痛风或高尿酸血症治疗剂的药用可接受盐或溶剂。（在公式（III）中，R1a、R2a、R6a和R7a代表氢原子、具有1至8个碳原子的烷基、具有1至8个碳原子的烷氧基或氰基，R3a和R8a形成苯环或含有1至3个杂原子（从氮原子、氧原子和硫原子中选择）的5元杂环，作为环构成元素，与R3a和R8a结合的两个碳原子一起，R4a和R5a与R4a和R5a结合的两个碳原子一起形成苯环，或代表上述R1a描述的任何基团，W代表CR10a或N，其中R10a代表上述R1a描述的任何基团，X代表氧原子或硫原子，Y代表具有1至8个碳原子的烷基链，其中烷基链可能被具有1至8个碳原子的烷基取代，且烷基链可能是直链或支链烷基链，支链烷基链可能由连接到相同或不同的碳原子的侧链形成3至7个成员环，与侧链结合的碳原子以及可能在其中间具有双键，并且Z代表CO2H。）
• Significant rate enhancement via potassium pivalate in a Miyaura borylation approach to verinurad
  作者：Oliver T. Ring、Andrew D. Campbell、Barry R. Hayter、Lyn Powell

  DOI：10.1016/j.tetlet.2019.151589

  日期：2020.3

  investigate the effects of various carboxylate bases and their corresponding counterions on reactivity. Our results highlight potassium pivalate as producing exceptional rate acceleration. To the best of our knowledge this base has not previously been reported for use in Miyaura borylations. Diethanolamine transesterification is also reported as a facile and robust boronate isolation protocol. Successful

  我们在本文中描述了在宫浦硼化中使用新戊酸钾作为碱的显着的增速作用。Verinurad的生产路线目前采用Suzuki-Miyaura交叉偶联，需要低温条件才能生成硼酸偶联伴侣。该工艺具有可制造性的挑战，包括与低温操作有关的挑战，因此，描述了替代的宫浦硼化方法。高通量筛选用于研究各种羧酸盐碱及其相应的抗衡离子对反应性的影响。我们的结果突出了新戊酸钾产生了异常的速率加速。据我们所知，该碱先前尚未报道过可用于宫浦硼酸化反应。还报道了二乙醇胺酯交换是一种简便而稳健的硼酸酯分离方案。该二乙醇胺硼酸酯在下游交叉偶联化学中的成功应用证明了这种新途径在verinurad商业生产中的潜力。
• Process Development, Manufacture, and Understanding of the Atropisomerism and Polymorphism of Verinurad
  作者：Oliver T. Ring、Barry R. Hayter、Thomas O. Ronson、Lauren R. Agnew、Ian W. Ashworth、Janette Cherryman、Malcolm A. Y. Gall、Peter R. Hamilton、Phillip A. Inglesby、Martin F. Jones、Alex L. Lamacraft、Adam J. Leahy、David McKinney、Lucie Miller-Potucka、Lyn Powell、Okky D. Putra、Andrew J. Robbins、Simone Tomasi、Rosemary A. Wordsworth

  DOI：10.1021/acs.oprd.1c00284

  日期：2022.3.18

  The manufacturing route toward verinurad, an amphoteric, class II atropisomer that readily forms solvates, has proven to be highly complex. This previously required the isolation of intermediates with challenging physical properties and the application of cryogenic processes. New processes were designed and optimized, enabling the manufacture of 113 kg of verinurad in its desired polymorphic form.

  Verinurad 是一种容易形成溶剂化物的两性 II 类阻转异构体，其制造路线已被证明非常复杂。这以前需要分离具有挑战性物理特性的中间体和低温工艺的应用。设计和优化了新工艺，能够以所需的多晶型生产 113 公斤的 verinurad。采用了涉及合成、高通量实验、分析化学、结晶科学、计算机建模和工程的跨学科方法。对映异构体富集的 verinurad 盐的动力学测量证实消旋化发生在清除时间范围内，从而减轻了与 verinurad 中固有的轴向手性相关的安全问题。
• 硼酸频那醇酯衍生物的制备方法、硫代乙酸盐化合物的制备方法
  申请人：昆药集团股份有限公司

  公开号：CN105884807A

  公开（公告）日：2016-08-24

  本发明提供了一种硼酸频那醇酯衍生物的制备方法、硫代乙酸盐化合物的制备方法，包括将式(I‑1)所示化合物、联硼酸频那醇酯、第一金属催化剂与第一碱性化合物混合，加热反应，得到硼酸频那醇酯衍生物；然后与式(II‑1)所示化合物、第二金属催化剂及第二碱性化合物在混合，加热反应，得到式(II‑2)所示化合物；最后转化为硫代乙酸盐化合物。与现有技术相比，本发明以式(I‑1)所示的化合物为原料，经取代反应、Suzuki偶合反应与水解反应三步工艺得到式(III)所示的硫代乙酸盐化合物，采用此制备方法可有效解决式(I‑2)所示的硼酸频那醇酯衍生物合成过程中原料自偶联问题，提高了其收率，降低了纯化难度。
• [EN] 3,4-DI-SUBSTITUTED PYRIDINE COMPOUND, METHODS OF USING AND COMPOSITIONS COMPRISING THE SAME<br/>[FR] COMPOSÉ DE PYRIDINE 3,4-DISUBSTITUÉE, PROCÉDÉS D'UTILISATION ET COMPOSITIONS LE COMPRENANT
  申请人：ARDEA BIOSCIENCES INC

  公开号：WO2013067425A1

  公开（公告）日：2013-05-10

  [00256] 2-((3-(4-cyanonaphthalen-l-yl)pyridin-4-yl)thio)-2-methylpropanoic acid is useful in the modulation of blood or serum uric acid levels. In some embodiments, 2-((3-(4- cyanonaphthalen-l-yl)pyridin-4-yl)thio)-2-methylpropanoic acid is used in the treatment or prevention of disorders related to aberrant levels of uric acid. In some embodiments, 2-((3-(4- cyanonaphthalen-l-yl)pyridin-4-yl)thio)-2-methylpropanoic acid is used for reducing serum uric acid levels in a human. Also described herein are compositions comprising 2-((3-(4- cyanonaphthalen-l-yl)pyridin-4-yl)thio)-2-methylpropanoic acid, and their use in the modulation of blood or serum uric acid levels.

  [00256] 2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫)-2-甲基丙酸在调节血液或血清尿酸水平方面很有用。在某些实施例中，2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫)-2-甲基丙酸用于治疗或预防与尿酸水平异常相关的疾病。在某些实施例中，2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫)-2-甲基丙酸用于降低人体血清尿酸水平。本文还描述了含有2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫)-2-甲基丙酸的组合物，以及它们在调节血液或血清尿酸水平中的用途。