1-((2'-(tert-butoxycarbonyl)biphenyl-4-yl)methyl)-2,3-dimethyl-1H-indole-5-carboxylic acid | 1415256-20-0

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吲哚及其衍生物
• 英文名称: 1-((2'-(tert-butoxycarbonyl)biphenyl-4-yl)methyl)-2,3-dimethyl-1H-indole-5-carboxylic acid
• 英文别名: 1-((2'-((tert-butoxy)carbonyl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)methyl)-2,3-dimethyl-1H-indole-5-carboxylic acid；1-((2'-(tert-Butoxycarbonyl)biphenyl-4-yl)methyl)-2,3-dimethyl-1H-indole-5-carboxylic acid；2,3-dimethyl-1-[[4-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]phenyl]phenyl]methyl]indole-5-carboxylic acid
• CAS: 1415256-20-0
• 化学式: C₂₉H₂₉NO₄
• 分子量: 455.554
• InChiKey: XTINUZLKVBBOAA-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  675.7±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.15±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  6.3
• 重原子数：
  34
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.24
• 拓扑面积：
  68.5
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  1-((2'-(tert-butoxycarbonyl)biphenyl-4-yl)methyl)-2,3-dimethyl-1H-indole-5-carboxylic acid 在 N,N-二异丙基乙胺 、 Methanaminium,N-[(dimethylamino)(3H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methylene]-N-methyl-, hexafluorophosphate(1-) 、 三氟乙酸 作用下， 以 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 2.58h， 生成 (S)-4'-((5-(1-(4-bromophenyl)ethylcarbamoyl)-2,3-dimethyl-1H-indol-1-yl)methyl)bi phenyl-2-carboxylic acid
  参考文献：
  名称：

  N-BIPHENYLMETHYLINDOLE MODULATORS OF PPARG

  摘要：

  该发明提供了与PPARG（PPARγ）结合亲和力高的分子实体，抑制激酶介导的，例如cdk5介导的PPARG磷酸化，但不对PPARG产生激动作用。该发明的化合物可用于治疗患有PPARG起作用的疾病的患者，如糖尿病、胰岛素抵抗、糖耐量受损、糖尿病前期、高血糖、高胰岛素血症、肥胖或炎症。在使用该发明的化合物治疗这些疾病的方法中，该化合物可以避免在接受该化合物的患者中产生明显体重增加、水肿、骨生长或形成受损、心肌肥大或上述任何组合的副作用。该发明还提供了化合物的制备方法、用于评估该发明的化合物作为非激动性PPARG结合化合物的生物测定方法，以及制药组合物。

  公开号：

  US20120309757A1
• 作为产物：
  描述：

  4'-溴甲基联苯-2-甲酸叔丁酯 在 水 、 sodium hydride 、 sodium hydroxide 作用下， 以 乙醇 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 生成 1-((2'-(tert-butoxycarbonyl)biphenyl-4-yl)methyl)-2,3-dimethyl-1H-indole-5-carboxylic acid
  参考文献：
  名称：

  Antidiabetic actions of a non-agonist PPARγ ligand blocking Cdk5-mediated phosphorylation

  摘要：

  核受体 PPARγ 是包括罗格列酮和吡格列酮在内的噻唑烷二酮类抗糖尿病药物的靶点。这些全 PPARγ 激动剂对大多数患者有效且耐受性良好，但对少数患者会导致体液潴留和体重增加。在这项概念验证研究中，Choi 等人展示了通过阻断 Cdk5 介导的 PPARγ 磷酸化而保持抗糖尿病活性的特定 PPARγ 配体的开发情况，但这些配体并非完全的 PPARγ 激动剂。在小鼠模型中，这些配体不会产生完全 PPARγ 激动剂有时会产生的副作用。PPARγ 是噻唑烷二酮（TZD）类抗糖尿病药物（包括罗格列酮和吡格列酮1）的功能受体。这些药物是该核受体的完全经典激动剂，但最近的数据显示，许多基于 PPARγ 的药物具有单独的生化活性，即通过 Cdk5 阻止与肥胖相关的 PPARγ 磷酸化（参考文献 2）。在这里，我们描述了一些新型合成化合物，它们与 PPARγ 的结合方式独特，完全没有经典的转录激动作用，而且能在培养的脂肪细胞和胰岛素抵抗小鼠体内阻断 Cdk5 介导的磷酸化。此外，其中一种化合物 SR1664 具有很强的抗糖尿病活性，同时不会导致体液潴留和体重增加，而这正是许多 PPARγ 药物的严重副作用。与 TZDs 不同，SR1664 也不会干扰培养物中骨的形成。这些数据说明，通过特异性靶向 Cdk5 介导的 PPARγ 磷酸化，可以开发出新的抗糖尿病药物。

  DOI：

  10.1038/nature10383

文献信息

• [EN] PPARG MODULATORS FOR TREATMENT OF OSTEOPOROSIS<br/>[FR] MODULATEURS DE PPARG POUR LE TRAITEMENT DE L'OSTÉOPOROSE
  申请人：SCRIPPS RESEARCH INST

  公开号：WO2015161108A1

  公开（公告）日：2015-10-22

  The invention provides methods of treatment of a progressive bone disease, such as osteoporosis, Paget's Disease, multiple myeloma, or hyperparathyroidism, comprising administration of an effective amount of a non-agonist PPARG modulator to a patient afflicted with the disease.

  本发明提供了一种治疗进行性骨病的方法，如骨质疏松症、佩吉特病、多发性骨髓瘤或甲状旁腺功能亢进症，包括向患有该病的患者施用有效量的非激动剂PPARG调节剂。
• N-biphenylmethylindole modulators of PPARG
  申请人：Kamenecka Theodore Mark

  公开号：US08957093B2

  公开（公告）日：2015-02-17

  The invention provides molecular entities that bind with high affinity to PPARG (PPARγ), inhibit kinase-mediated, e.g., cdk5-mediated, phosphorylation of PPARG, but do not exert an agonistic effect on PPARG. Compounds of the invention can be used for treatment of conditions in patients wherein PPARG plays a role, such as diabetes, insulin resistance, impaired glucose tolerance, pre-diabetes, hyperglycemia, hyperinsulinemia, obesity, or inflammation. In methods of treatment of these conditions using a compound of the invention, the compound can avoid producing side effects of significant weight gain, edema, impairment of bone growth or formation, or cardiac hypertrophy, or any combination thereof, in the patient receiving the compound. Methods of preparation of the compounds, bioassay methods for evaluating compounds of the invention as non-agonistic PPARG binding compounds, and pharmaceutical compositions are also provided.

  本发明提供了与PPARG（PPARγ）高亲和力结合、抑制激酶介导的（例如cdk5介导的）PPARG磷酸化但不对PPARG产生激动作用的分子实体。本发明的化合物可用于治疗患有PPARG参与的疾病的患者，如糖尿病、胰岛素抵抗、糖耐量受损、糖尿病前期、高血糖、高胰岛素血症、肥胖或炎症。在使用本发明的化合物进行这些疾病的治疗方法中，该化合物可以避免在接受该化合物的患者中产生显著的体重增加、水肿、骨生长或形成的损伤、心脏肥大或任何组合的副作用。本发明还提供了化合物的制备方法、评估本发明的化合物作为非激动性PPARG结合化合物的生物测定方法以及制药组合物。
• PPARG modulators for treatment of osteoporosis
  申请人：The Scripps Research Institute

  公开号：US10016394B2

  公开（公告）日：2018-07-10

  The invention provides methods of treatment of a progressive bone disease, such as osteoporosis, Paget's Disease, multiple myeloma, or hyperparathyroidism, comprising administration of an effective amount of a non-agonist PPARG modulator to a patient afflicted with the disease.

  本发明提供了治疗进行性骨病（如骨质疏松症、帕吉特氏病、多发性骨髓瘤或甲状旁腺功能亢进症）的方法，包括向患病患者施用有效量的非拮抗剂 PPARG 调节剂。
• PPARG modulators for the treatment of osteoporosis
  申请人：The Scripps Research Institute

  公开号：US10744117B2

  公开（公告）日：2020-08-18

  The invention provides methods of treatment of a progressive bone disease, such as osteoporosis, Paget's Disease, multiple myeloma, or hyperparathyroidism, comprising administration of an effective amount of a non-agonist PPARG modulator to a patient afflicted with the disease.

  本发明提供了治疗进行性骨病（如骨质疏松症、帕吉特氏病、多发性骨髓瘤或甲状旁腺功能亢进症）的方法，包括向患病患者施用有效量的非拮抗剂 PPARG 调节剂。
• Synthesis and biological activities of novel indole derivatives as potent and selective PPARγ modulators
  作者：Yann Lamotte、Paul Martres、Nicolas Faucher、Alain Laroze、Didier Grillot、Nicolas Ancellin、Yannick Saintillan、Véronique Beneton、Robert T. Gampe

  DOI：10.1016/j.bmcl.2009.12.107

  日期：2010.2

  Starting from the structure of Telmisartan, a new series of potent and selective PPAR gamma modulators was identified. The synthesis, in vitro and in vivo evaluation of the most potent compounds are reported and the X-ray structure of compound 7b bound to the PPAR gamma ligand binding domain is described. (C) 2010 Elsevier Ltd. All rights reserved.