4-氨基1-叔丁基-3-(1'-萘甲基)吡唑并[3,4-D]嘧啶 | 221244-14-0

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 萘
• 中文名称: 4-氨基1-叔丁基-3-(1'-萘甲基)吡唑并[3,4-D]嘧啶
• 英文名称: 1-tert-butyl-3-(naphthalen-1-ylmethyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine
• 英文别名: NM-PP1；1-(1,1-dimethylethyl)-3-(1-naphthalenylmethyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine；1-tert-butyl-3-(1-naphthalenyl-methyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine；1-tert-butyl-3-(1-naphthylmethyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine；1-NM-PP1；MMV676599；1-tert-butyl-3-(naphthalen-1-ylmethyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine
• CAS: 221244-14-0
• 化学式: C₂₀H₂₁N₅
• 分子量: 331.42
• InChiKey: GDQXJQSQYMMKRA-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  175-176°C
• 沸点：
  545.7±45.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.25±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  氯仿（微溶）、甲醇（微溶、加热）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.9
• 重原子数：
  25
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.25
• 拓扑面积：
  69.6
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  4

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  2-8℃

制备方法与用途

生物活性

1-NM-PP1 是一种细胞渗透性 PP1 类似物，有效抑制 Src 家族激酶。对 v-Src-as1 和 c-Fyn-as1 的 IC50 值分别为 4.3 nM 和 3.2 nM。

靶点

IC50:

• v-Src-as1: 4.3 nM
• c-Fyn-as1: 3.2 nM
• v-Src: 28 μM
• c-Fyn: 1 μM
• c-Abl: 3.4 μM
• CDK2: 29 μM
• CAMKII: 24 μM
• cAbl-as2: 120 nM
• CDK2-as1: 5 nM
• CAMKII-as1: 8 nM

体外研究

Cdk7 在来自突变型 (as/as) 或野生型 (+/+) 细胞的 Cdk7 中被免疫沉淀，并测试其对 Pol II CTD 含量融合蛋白（GST-CTD）和人类 Cdk2 的激酶活性。从突变型细胞中回收的 Cdk7 在两种底物下均被 1-NM-PP1 抑制，IC50 值约为 50 nM。用突变型 Cdk7 替换野生型 Cdk7 也使 HCT116 细胞对 1-NM-PP1 更加敏感。

在没有 1-NM-PP1 的情况下，野生型和突变型 (as/as) 细胞的细胞周期分布相似，分裂时间分别为约 17.9 小时和 20.2 小时。然而，在经过 96 小时的 1-NM-PP1 处理后，由 MTT 法测定的突变型 (as/as) 细胞对 1-NM-PP1 的 IC50 值约为 100 nM。相比之下，野生型 HCT116 细胞对 10 μM 的 1-NM-PP1 具有耐受性。添加 10 μM 的 1-NM-PP1 可以延迟突变型细胞的 G1/S 进程，但不影响野生型细胞。

当与血清同时加入到突变型 (as/as) 细胞中时，1-NM-PP1 在接下来的 15 小时内阻止了任何进入 S 期的进展。24 小时后，有一部分突变型细胞在从饥饿状态直接转入含 1-NM-PP1 的培养基后开始进入 S 期，而另一部分仍停留在 G1 期。添加 10 μM 1-NM-PP1 在血清加入后的 3 小时或 6 小时分别延迟 S 期的进入约 7 小时和 3 小时。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  萘-1-基乙酰氯 在 sodium hydride 、 碳酸氢钠 、 三乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 、 乙醇 、 水 为溶剂， 生成 4-氨基1-叔丁基-3-(1'-萘甲基)吡唑并[3,4-D]嘧啶
  参考文献：
  名称：

  发现一种有效的蛋白激酶 D 抑制剂：吡唑并[3,4-d]嘧啶类似物结合模式的见解†

  摘要：

  在本研究中，我们着手基于吡唑并[3,4- d ]嘧啶支架合理优化PKD抑制剂。本研究的先导化合物是 1-NM-PP1，我们和其他人之前发现它可以抑制 PKD。在我们的筛选中，我们鉴定出一种化合物 (3-IN-PP1)，其效力比 1-NM-PP1 提高 10 倍，为对吡唑并显示敏感性的激酶的特定蛋白激酶抑制剂开辟了新的可能性[3,4- d ]嘧啶衍生的化合物。有趣的是，观察到的 SAR 与通常观察到的结合模式并不完全一致，其中吡唑并[3,4- d ]嘧啶化合物以与 PKD 天然配体 ATP 类似的方式结合。因此，我们建议采用另一种结合模式，其中化合物翻转 180 度。这种基于吡唑并[3,4- d ]嘧啶的化合物的可能的替代结合模式可以为用于对吡唑并[3,4- d ]嘧啶敏感的激酶的新型特异性蛋白激酶抑制剂铺平道路。

  DOI：

  10.1039/c6md00675b

文献信息

• [EN] COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING TOXOPLASMOSIS. CRYPTOSPORIDIOSIS AND OTHER APICOMPLEXAN PROTOZOAN RELATED DISEASES<br/>[FR] COMPOSITIONS ET PROCÉDÉS POUR TRAITER LA TOXOPLASMOSE, LA CRYPTOSPORIDIOSE ET D'AUTRES MALADIES ASSOCIÉES AUX PROTOZOAIRES APICOMPLEXA
  申请人：UNIV WASHINGTON

  公开号：WO2011094628A1

  公开（公告）日：2011-08-04

  Compositions and methods for the treatment of toxoplasmosis-, caused by the infectious eukaryotic parasite Toxoplasma gondii (T, gondii) and for the treatment of ciyptosporidiosis, caused by the infectious eukaryotic parasites Cryptosporidium parvum (C parvuai) and Cnγtosporidium homimus (C. hominus) are described. In particular, the present disclosure is directed to compositions and methods for inhibiting either T. gondii calcium dependent protein kinases (TgCDPKs) or C. parvum and C. hominus calcium dependent protein kinases (CpDPKS) using pyrazolopyriinidine and/or imidazo[l,5-a]pyraziαe inhibitors, of the formula.(I), wherein the variables X. Y, Z, L. R1. and R3 are defined herein.

  本文描述了用于治疗由感染性真核寄生虫弓形虫（T. gondii）引起的弓形虫病和用于治疗由感染性真核寄生虫隐孢子虫（C. parvum）和人隐孢子虫（C. hominus）引起的隐孢子虫病的组合物和方法。具体而言，本公开涉及使用吡唑吡啶啉和/或咪唑[1,5-a]吡嗪类抑制剂来抑制T. gondii钙依赖蛋白激酶（TgCDPKs）或C. parvum和C. hominus钙依赖蛋白激酶（CpDPKS）的组合物和方法，其化学式为(I)，其中变量X、Y、Z、L、R1和R3在此处定义。
• INHIBITION OF ALPHA-SYNUCLEIN TOXICITY
  申请人：Lindquist Susan L.

  公开号：US20100273776A1

  公开（公告）日：2010-10-28

  Compounds and compositions are provided for treatment or amelioration of one or more symptoms of α-synuclein toxicity, α-synuclein mediated diseases or diseases in which α-synuclein fibrils are a symptom or cause of the disease.

  提供了用于治疗或缓解α-突触核蛋白毒性、α-突触核蛋白介导的疾病或α-突触核蛋白纤维是疾病的症状或原因之一的化合物和组合物。
• MODULATION OF PROTEIN TRAFFICKING
  申请人：Bulawa Christine Ellen

  公开号：US20100331297A1

  公开（公告）日：2010-12-30

  Compounds and compositions are provided for treatment or amelioration of one or more disorders characterized by defects in protein trafficking. A method of treating a disorder characterized by impaired protein trafficking includes administering to a subject or contacting a cell with a compound of Formula I: [formula here] or pharmaceutically acceptable salts or derivatives thereof.

  本发明提供用于治疗或改善由蛋白质运输缺陷所特征的一个或多个疾病的化合物和组合物。一种治疗由蛋白质运输受损所特征的疾病的方法包括向受试者施用或与细胞接触化合物I的药物或其药学上可接受的盐或衍生物。[公式在此]
• High affinity inhibitors for target validation and uses thereof
  申请人：Princeton University

  公开号：EP1321467A2

  公开（公告）日：2003-06-25

  An inhibitor that does not inhibit a catalytic activity of a wild-type protein kinase but inhibits the same catalytic activity of the corresponding mutant protein kinase, wherein the wild-type protein kinase and the mutant protein kinase are functionally similar.

  一种抑制剂，它不能抑制野生型蛋白激酶的催化活性，但能抑制相应突变型蛋白激酶的相同催化活性，其中野生型蛋白激酶和突变型蛋白激酶在功能上相似。
• MK2/3 INHIBITORS TO TREAT METABOLIC DISTURBANCES OF OBESITY
  申请人：The Trustees of Columbia University in the City of New York

  公开号：EP3072555A1

  公开（公告）日：2016-09-28

  The present invention relates to methods of treating or preventing a metabolic disorder in a subject, methods of treating or preventing coronorary artery disease in a subject with a metabolic disorder, as well as methods of reducing hepatic glucose production in a subject. Such methods include, but are not limited to, the administration to the subject of inhibitors of CaMKII, IP3Rs, calcineurin, p38, MK2/3, or any combination thereof. The invention also provides methods of identifying a compound that inhibits the activity of CaMKII, IP3Rs, calcineurin, p38, or MK2/3, or reduces the activity and/or activation of CaMKII, IP3Rs, calcineurin, p38, or MK2/3.

  本发明涉及治疗或预防受试者代谢紊乱的方法，治疗或预防代谢紊乱受试者冠状动脉疾病的方法，以及减少受试者肝糖生成的方法。这些方法包括但不限于向受试者施用 CaMKII、IP3Rs、钙神经蛋白、p38、MK2/3 或其任意组合的抑制剂。本发明还提供了鉴定抑制 CaMKII、IP3Rs、钙调磷酸酶、p38 或 MK2/3 活性，或降低 CaMKII、IP3Rs、钙调磷酸酶、p38 或 MK2/3 活性和/或活化的化合物的方法。