6-(6-aminopyrazin-2-yl)-N-(4-(4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl)phenyl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-amine | 1800046-95-0

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪烷类
• 英文名称: 6-(6-aminopyrazin-2-yl)-N-(4-(4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl)phenyl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-amine
• 英文别名: Lanraplenib；6-(6-aminopyrazin-2-yl)-N-[4-[4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]phenyl]imidazo[1,2-a]pyrazin-8-amine
• CAS: 1800046-95-0
• 化学式: C₂₃H₂₅N₉O
• 分子量: 443.511
• InChiKey: XCIGZBVOUQVIPI-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 密度：
  1.52±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO：40 mg/ml，超声处理
• pKa：
  6.34±0.70 (Predicted,Most Basic Temp: 25 °C)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.4
• 重原子数：
  33
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.3
• 拓扑面积：
  110
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  9

安全信息

• 储存条件：
  -20°C，密闭保存，置于干燥处

制备方法与用途

生物活性 Lanraplenib（GS-9876，GS-SYK）是一种有效的、高选择性的脾酪氨酸激酶（SYK）口服抑制剂，其IC50值为9.5 nM。Lanraplenib通过靶向血小板中的GPVI受体来抑制SYK活性，而不会延长猴子或人类的出血时间。

靶点	值
GPVI 受体	-
SYK	9.5 nM (细胞自由测定)

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  6-(6-aminopyrazin-2-yl)-N-(4-(4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl)phenyl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-amine 在 盐酸 作用下， 以 甲醇 、 水 为溶剂， 生成 6-(6-aminopyrazin-2-yl)-N-(4-(4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl)phenyl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-amine monohydrochloride
  参考文献：
  名称：

  [EN] SOLID FORMS OF CONDENSED PYRAZINES AS SYK INHIBITORS
  [FR] FORMES SOLIDES DE PYRAZINES CONDENSÉES EN TANT QU'INHIBITEUR DE SYK

  摘要：

  该化合物的固态形式，6-(6-氨基吡嗪-2-基)-N-(4-(4-(氧杂环戊烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)咪唑[1,2-a]吡嗪-8-胺，以及化合物I的盐或共晶的固态形式已制备并表征：（化学式I）。还提供了制备固态形式的方法和使用方法。

  公开号：

  WO2020172431A1
• 作为产物：
  描述：

  4-(4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl)aniline 在 4-二甲氨基吡啶 、 四(三苯基膦)钯 、 sodium carbonate 、 N,N-二异丙基乙胺 、 三氟乙酸 作用下， 以 乙二醇二甲醚 、 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 20.5h， 生成 6-(6-aminopyrazin-2-yl)-N-(4-(4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl)phenyl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-amine
  参考文献：
  名称：

  Lanraplenib（GS-9876）的发现：一种用于自身免疫性疾病的每日一次的脾酪氨酸激酶抑制剂。

  摘要：

  脾酪氨酸激酶（SYK）是多种免疫细胞类型（例如B细胞，单核细胞和巨噬细胞）中信号传导的关键调节剂。因此，已经进行了许多努力来鉴定选择性抑制SYK的化合物作为治疗自身免疫和炎性疾病的手段。我们先前披露了GS-9973（entospletinib）作为一种选择性SYK抑制剂，正在血液系统恶性肿瘤的临床评估中。但是，BID给药方案以及与质子泵抑制剂（PPI）的药物相互作用阻止了恩斯普替尼在炎性疾病中的发展。在此，我们报告了第二代SYK抑制剂GS-9876（lanraplenib）的发现，该药物具有适合于每天一次给药且与PPI无任何相互作用的人药代动力学特性。

  DOI：

  10.1021/acsmedchemlett.9b00621

文献信息

• [EN] SYK INHIBITORS<br/>[FR] INHIBITEURS DE SYK
  申请人：GILEAD SCIENCES INC

  公开号：WO2016010809A1

  公开（公告）日：2016-01-21

  The present disclosure relates to compounds that are Syk inhibitors and to their use in the treatment of various disease slates, including cancer and inflammatory conditions. In particular embodiments, the structure of the compounds is given by Formula I: wherein R1, R2, R3, and R4 are as described herein. The present disclosure further provides pharmaceutical compositions that include a compound of Formula I, or pharmaceutically acceptable salts thereof, and methods of using these compounds and compositions to treat conditions mediated by Syk. In certain embodiments, also disclosed are methods for treating a cancer in a subject (e.g., a human) in need thereof, comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of a compound of formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in combination with a vinca-alkaloid, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

  本公开涉及一类Syk抑制剂化合物及其在治疗各种疾病状态中的应用，包括癌症和炎症性疾病。具体实施例中，该化合物的结构由公式I给出：其中R1、R2、R3和R4如本文所述。本公开还提供包括公式I化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，以及使用这些化合物和组合物治疗Syk介导的疾病的方法。在某些实施例中，还公开了治疗患有癌症的受试者（例如人类）的方法，包括向受试者施用一定量的公式I化合物或其药学上可接受的盐，与长春碱类药物或其药学上可接受的盐结合。
• SYK INHIBITORS
  申请人：Gilead Sciences, Inc.

  公开号：US20150175616A1

  公开（公告）日：2015-06-25

  The present disclosure relates to compounds that are Syk inhibitors and to their use in the treatment of various disease states, including cancer and inflammatory conditions. In particular embodiments, the structure of the compounds is given by Formula I: wherein R 1 , R 2 , R 3 , and R 4 are as described herein. The present disclosure further provides pharmaceutical compositions that include a compound of Formula I, or pharmaceutically acceptable salts or co-crystals thereof, and methods of using these compounds and compositions to treat conditions mediated by Syk.

  本公开涉及一种用于治疗各种疾病状态的Syk抑制剂化合物，包括癌症和炎症性疾病。在特定实施例中，化合物的结构由式I给出：其中R1、R2、R3和R4如本文所述。本公开还提供了包括式I化合物或其药学上可接受的盐或共晶体的药物组合物，以及使用这些化合物和组合物治疗由Syk介导的疾病的方法。
• [EN] TREATMENT OF CHRONIC GRAFT VERSUS HOST DISEASE WITH SYK INHIBITORS<br/>[FR] TRAITEMENT DE LA MALADIE CHRONIQUE DU GREFFON CONTRE L'HÔTE AVEC INHIBITEURS SYK
  申请人：GILEAD SCIENCES INC

  公开号：WO2016172117A1

  公开（公告）日：2016-10-27

  The present disclosure provides methods of utilizing Syk inhibiting compounds in the treatment for graft versus host disease (GVHD) in a human, including acute graft versus host disease (aGVHD) and chronic graft versus host disease (cGVHD), including the use of compounds selected from the group consisting of the formulas below: (I) and (II).

  本公开提供了在人类中利用Syk抑制化合物治疗移植物抗宿主病（GVHD）的方法，包括急性移植物抗宿主病（aGVHD）和慢性移植物抗宿主病（cGVHD），包括使用从以下公式组中选择的化合物：(I)和(II)。
• 一种SYK激酶抑制剂Lanraplenib的合成方法
  申请人：暨明医药科技（苏州）有限公司

  公开号：CN112939983A

  公开（公告）日：2021-06-11

  本发明涉及有机合成领域，具体涉及一种SYK激酶抑制剂Lanraplenib的合成方法。首先，6,8‑二氯咪唑[1,2‑a]吡嗪与4‑(4‑(氧杂环丁烷‑3‑基)哌嗪‑1‑基)苯胺混合，发生取代反应得到6‑氯‑N‑(4‑(4‑(氧杂环丁烷‑3‑基)哌嗪‑1‑基)苯基)咪唑‑[1,2‑a]吡嗪‑8‑胺，随后和4‑Boc氨基‑6‑吡嗪硼酸频哪醇酯，发生Suzuki反应得到Boc保护的Lanraplenib，然后脱去保护剂得到Lanraplenib。本方法提供的Lanraplenib的合成方法，具有原料成本低、收率高的优异性能。
• Substituted imidazo[1,2-a]pyrazines as Syk inhibitors
  申请人：Gilead Sciences, Inc.

  公开号：US09290505B2

  公开（公告）日：2016-03-22

  The present disclosure relates to compounds that are Syk inhibitors and to their use in the treatment of various disease states, including cancer and inflammatory conditions. In particular embodiments, the structure of the compounds is given by Formula I: wherein R1, R2, R3, and R4 are as described herein. The present disclosure further provides pharmaceutical compositions that include a compound of Formula I, or pharmaceutically acceptable salts or co-crystals thereof, and methods of using these compounds and compositions to treat conditions mediated by Syk.

  本公开涉及的化合物是Syk抑制剂及其在治疗各种疾病状态中的应用，包括癌症和炎症疾病。在特定实施例中，化合物的结构由式I给出：其中R1、R2、R3和R4如本文所述。本公开进一步提供包括式I化合物或其药学上可接受的盐或共晶体的制药组合物以及使用这些化合物和组合物治疗Syk介导的疾病的方法。