TPN171 | 1229018-87-4

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: TPN171
• 英文别名: Tpn171；N-[3-(4,5-diethyl-6-oxo-1H-pyrimidin-2-yl)-4-propoxyphenyl]-2-(4-methylpiperazin-1-yl)acetamide
• CAS: 1229018-87-4
• 化学式: C₂₄H₃₅N₅O₃
• 分子量: 441.574
• InChiKey: PIOIVHHIGWTEJQ-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 密度：
  1.20±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  溶于二甲基亚砜

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.5
• 重原子数：
  32
• 可旋转键数：
  9
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.54
• 拓扑面积：
  86.3
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  6

制备方法与用途

TPN171是一种有效且选择性的口服五型磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂，其IC50值为0.62 nM，并被开发用于治疗肺动脉高压(PAH)。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  TPN171 在 硫酸 作用下， 以 乙醇 、 水 为溶剂， 反应 0.5h， 以3.5 g的产率得到N-[3-(4,5-diethyl-6-oxo-1H-pyrimidin-2-yl)-4-propoxyphenyl]-2-(4-methylpiperazin-1-yl)acetamide;sulfuric acid
  参考文献：
  名称：

  Salt and Polymorph of Benzopyrimidinone Compound and Pharmaceutical Composition and Use Thereof

  摘要：

  本公开涉及苯基嘧啶酮化合物的盐，其多晶形态和含有该盐的药物组合物以及其用途，特别涉及以下式（I-A）的苯基嘧啶酮化合物的盐酸盐和药用可接受的多晶形态、溶剂合物、水合物、共晶体、无水物质或无定形形式，含有该盐的药物组合物和药物单剂量，其制备方法和用途。

  公开号：

  US20200140415A1
• 作为产物：
  描述：

  2-(5-nitro-2-n-propoxyphenyl)-5,6-diethyl-4(3H)-pyrimidone 在 盐酸 、 三乙胺 作用下， 以 甲醇 、 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 10.5h， 生成 TPN171
  参考文献：
  名称：

  药代动力学驱动的4（3 H）-嘧啶酮类药物作为磷酸二酯酶5型抑制剂的最佳化，导致TPN171（一种治疗肺动脉高压的临床候选药物）。

  摘要：

  磷酸二酯酶5型（PDE5）抑制剂是治疗肺动脉高压（PAH）和勃起功能障碍的一线疗法。作为改善我们先前报道的4（3 H）-嘧啶酮的末端半衰期和口服生物利用度的一项持续工作，描述了侧重于末端取代基的药代动力学驱动的优化方法。设计，合成了两个主要的4（3 H）-嘧啶类同系列主要化合物，即氨基磺酰基苯基嘧啶酮和酰基氨基苯基嘧啶酮，并在体外和体内进行了药理学评估。其中，对于PDE5具有亚纳摩尔效价且对PDE6具有良好选择性的化合物15（TPN171）最终被认为是潜在的候选药物，与起始化合物（3）相比，其在大鼠和狗中的药代动力学特征得到了显着改善。而且，在动物模型中，TPN171被证明比西地那非具有更长的持续作用，为其临床用途每天一次口服给药奠定了基础。目前正在II期临床试验中研究TPN171，以治疗PAH。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.9b00123

文献信息

• Facile and Cost-Effective Route for the Synthesis of Simmerafil
  作者：Abdullajon Odilov、Yin Liu、Tianwen Hu、Xiangrui Jiang、Jin Suo、Guanghui Tian、Feipu Yang、Jingshan Shen

  DOI：10.1021/acs.oprd.1c00184

  日期：2021.11.19

  An improved synthesis of simmerafil, a potent PDE5 inhibitor as a clinical candidate, is described with a 38.1% overall yield and 99.7% purity. Starting from the safe and inexpensive salicylamide (15), the key intermediate 2-propoxybenzimidamide (21), which is also a potential precursor for the preparation of pyrimidinone derivatives, was effectively and conveniently obtained. The subsequent process

  simmerafil 是一种有效的 PDE5 抑制剂，作为临床候选药物，其合成的改进被描述为具有 38.1% 的总产率和 99.7% 的纯度。从安全且廉价的水杨酰胺( 15 )出发，有效且方便地获得了关键中间体2-丙氧基苯甲酰胺( 21 )，该中间体也是制备嘧啶酮衍生物的潜在前体。优化了从21到 simmerafil的后续工艺，使其更易于放大。
• SALT AND POLYMORPH OF BENZOPYRIMIDINONE COMPOUND AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION AND USE THEREOF
  申请人：Shanghai Institute Materia Medica, Chinese Academy Of Sciences

  公开号：EP3650444A1

  公开（公告）日：2020-05-13

  The present invention relates to a salt of phenyl pyrimidinone compound, a polymorph thereof and a pharmaceutical composition comprising the same and a use thereof, particularly relates to the hydrochlorate of phenyl pyrimidinone compound of following formula (I-A) and a pharmaceutically acceptable polymorph, solvate, hydrate, co-crystal, anhydrous substance, or amorphous form thereof, a pharmaceutical composition and a pharmaceutical unit dosage comprising the same, the preparing method and use thereof.

  本发明涉及一种苯基嘧啶酮化合物的盐、其多晶型和由其组成的药物组合物及其用途，特别是涉及下式（I-A）的苯基嘧啶酮化合物的盐酸盐及其药学上可接受的多晶型、溶解物、水合物、共晶体、无水物或无定形形式、由其组成的药物组合物和药物单位剂量及其制备方法和用途。
• PHENYL PYRIMIDONE COMPOUNDS, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS, PREPARATION METHODS AND USES THEREOF
  申请人：Topharman Shanghai Co., Ltd.

  公开号：EP2383262B1

  公开（公告）日：2016-07-06
• US8871777B2
  申请人：——

  公开号：US8871777B2

  公开（公告）日：2014-10-28
• Salt and Polymorph of Benzopyrimidinone Compound and Pharmaceutical Composition and Use Thereof
  申请人：Shen Jingshan

  公开号：US20200140415A1

  公开（公告）日：2020-05-07

  The present disclosure relates to a salt of phenyl pyrimidinone compound, a polymorph thereof and a pharmaceutical composition comprising the same and a use thereof, particularly relates to the hydrochlorate of phenyl pyrimidinone compound of following formula (I-A) and a pharmaceutically acceptable polymorph, solvate, hydrate, co-crystal, anhydrous substance, or amorphous form thereof, a pharmaceutical composition and a pharmaceutical unit dosage comprising the same, the preparing method and use thereof.

  本公开涉及苯基嘧啶酮化合物的盐，其多晶形态和含有该盐的药物组合物以及其用途，特别涉及以下式（I-A）的苯基嘧啶酮化合物的盐酸盐和药用可接受的多晶形态、溶剂合物、水合物、共晶体、无水物质或无定形形式，含有该盐的药物组合物和药物单剂量，其制备方法和用途。