N-(2,4-二叔丁基-5-羟基苯基)-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酰胺 | 873054-44-5

• 物质功能分类: 医药中间体 - 原料药中间体
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: N-(2,4-二叔丁基-5-羟基苯基)-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酰胺
• 中文别名: 依伐卡托；依法卡托
• 英文名称: ivacaftor
• 英文别名: VX 770；N-(2,4-di-tert-butyl-5-hydroxyphenyl)-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide；N-(5-hydroxy-2,4-di-tert-butyl-phenyl)-4-oxo-1H-quinoline-3-carboxamide；N-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide；KALYDECO；N-(2,4-di-tert-butyl-5-hydroxyphenyl)-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide；N-(2,4-ditert-butyl-5-hydroxyphenyl)-4-oxo-1H-quinoline-3-carboxamide
• CAS: 873054-44-5
• 化学式: C₂₄H₂₈N₂O₃
• 分子量: 392.498
• InChiKey: PURKAOJPTOLRMP-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  212-215°C
• 沸点：
  550.4±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.187
• 溶解度：
  DMSO（微溶）、乙酸乙酯（微溶）、甲醇（微溶）
• 物理描述：
  Solid

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.6
• 重原子数：
  29
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.33
• 拓扑面积：
  78.4
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  4

ADMET

代谢

伊伐卡托尔在人体内被广泛代谢。体外和临床研究表明，伊伐卡托尔主要被CYP3A代谢。由此代谢产生的主要代谢物是M1和M6。尽管M1的效果仅相当于母化合物伊伐卡托尔的六分之一，但它被认为具有药理活性。另一方面，M6被认为不具有药理活性，因为它的效果不到母化合物的一五十分之一。[A179674,L6979]

Ivacaftor is extensively metabolized in humans. In vitro and clinical studies indicate that ivacaftor is primarily metabolized by CYP3A. From this metabolism, the major formed metabolites are M1 and M6. M1 is considered pharmacologically active even though it just presents approximately one-sixth the effect of the parent compound ivacaftor. On the other hand, M6 is not considered pharmacologically active as it represents less than one-fiftieth of the effect of the parent compound.[A179674,L6979]

来源:DrugBank

毒理性

• 肝毒性

在大规模随机对照试验中，使用伊瓦卡夫托（ivacaftor）单独或与卢马卡夫托（lumacaftor）或特扎卡夫托（tezacaftor）联合使用，多达25%的受试者在治疗期间出现了一定程度的血清转氨酶升高。然而，这些升高通常是暂时的和轻微的，只有2%到5%的患者的升高超过了正常上限（ULN）的3倍。这些异常通常无症状，并且经常在不调整剂量的情况下自发解决。此外，在几项研究中，安慰剂治疗组也观察到了类似的血清酶升高率。尽管如此，1%到2%的伊瓦卡夫托治疗患者因血清转氨酶升高而需要调整剂量或中断治疗。在伊瓦卡夫托和卢马卡夫托联合使用的上市前临床试验中，报告了更高的血清酶升高率，并且有3例患者同时出现了胆红素升高（超过ULN的2倍）。肝损伤的临床特征，如发病时间、胆红素或血清酶升高的程度、停药或调整剂量的反应和结果并未描述。自从这些药物获得批准并更广泛使用以来，没有公开发表的伊瓦卡夫托或其与卢马卡夫托联合使用导致明显肝损伤的病例报告，但这些药物上市时间较短，且使用患者数量有限。使问题复杂化的是，患有囊性纤维化（CF）的患者通常会有轻微的血清酶升高，这种升高可能是暂时的和间歇性的，但有时是持续的，甚至伴随胆红素升高。一部分患有CF的患者会发展为严重的肝病，伴有门脉高压和明显的肝功能障碍。

In large randomized controlled trials of ivacaftor with or without lumacaftor or tezacaftor, up to 25% of subjects had some degree of serum aminotransferase elevations during therapy. The elevations, however, were generally transient and mild and were above 3 times the upper limit of normal (ULN) in only 2% to 5% of patients. The abnormalities were usually asymptomatic and often resolved spontaneously without dose adjustment. Furthermore, in several studies, similar rates of serum enzyme elevations were noted in the placebo treated groups. Nevertheless, serum aminotransferase elevations resulted in dose modification or interruption in 1% to 2% of patients on ivacaftor. In prelicensure clinical trials of the combination of ivacaftor and lumacaftor, a higher rate of serum enzyme elevations was reported, and 3 patients had concurrent bilirubin elevations (above 2 times ULN). The clinical features of the liver injury such as the timing of onset, height of bilirubin or serum enzyme elevations, response to discontinuation or dose modification and outcomes were not described. Since approval of these agents and their more widescale use, there have no published case reports of clinically apparent liver injury attributed to ivacaftor or its combination with lumacaftor, but both have been available for a short time only and used in a limited number of patients. Complicating the issue is that patients with CF often have mild serum enzyme elevations that can be transient and intermittent, but are sometimes persistent and even accompanied by bilirubin elevations. A proportion of patients with CF develop severe liver disease with portal hypertension and marked hepatic dysfunction.

来源:LiverTox

毒理性

• 毒性总结

LD50 information is not readily available. There have been no reports of overdose with ivacaftor, but when given with tezacaftor, the highest clinical dose lead to diarrhea and dizziness. Provide supportive measures in cases of a suspected overdose. No antidote is available at this time.[L6814]

来源:DrugBank

毒理性

• 蛋白质结合

关于西维来他布有约 99% 与血浆蛋白结合，主要是与酸性糖蛋白和清蛋白结合。

About 99% of ivacaftor is bound to plasma proteins, primarily to alpha 1-acid glycoprotein and albumin.[A179674,L6814]

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

伊伐卡托尔在胃肠道中吸收良好。[A179674] 在与含脂肪的食物一起服用伊伐卡托尔后，血浆中峰值浓度在4小时（Tmax）达到，最大浓度（Cmax）为768 ng/mL，AUC为10600 ng·hr/mL。建议伊伐卡托尔与含脂肪的食物一起服用，因为这样可以将吸收率提高大约2.5到4倍。[L6979]

Ivacaftor is well absorbed in the gastrointestinal tract.[A179674] Following administration of ivacaftor with fat-containing foods, peak plasma concentrations were reached at 4 hours (Tmax) with a maximum concentration (Cmax) of 768 ng/mL and AUC of 10600 ng * hr/mL. It is recommended that ivacaftor is taken with fat-containing foods as they increase absorption by approximately 2.5- to 4-fold.[L6979]

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

经口服给药后，ivacaftor 在代谢转化后主要通过粪便排出，这种排泄方式占总剂量的 87.8%。在总排泄剂量中，代谢物 M1 和 M6 占排泄剂量的大部分，M1 占 22%，M6 占 43%。Ivacaftor 作为原药几乎不通过尿液排泄。[A179674,L6979]

After oral administration, ivacaftor is mainly eliminated in the feces after metabolic conversion and this elimination represents 87.8% of the dose. From the total eliminated dose, the metabolites M1 and M6 account for the majority of the eliminated dose, being 22% for M1 and 43% for M6. Ivacaftor shows negligible urinary excretion as the unchanged drug.[A179674,L6979]

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

在进食状态下，健康志愿者每12小时口服150毫克，连续服用7天后，表观分布容积的平均值（±标准差）为353（122）升。

After oral administration of 150 mg every 12 hours for 7 days to healthy volunteers in a fed state, the mean (±SD) for apparent volume of distribution was 353 (122) L.[L6979]

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

150毫克剂量的CL/F (SD)在健康受试者中为17.3 (8.4) 升/小时。

The CL/F (SD) for the 150 mg dose was 17.3 (8.4) L/hr in healthy subjects.[L6979]

来源:DrugBank

安全信息

• 海关编码：
  29333990
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  2~8℃

制备方法与用途

简介

依伐卡托（商品名KalydECo）是一种用于治疗特定基因突变（主要是G551D突变）导致的人囊性纤维化的药物。这种突变更占4–5%的囊性纤维化病例。它也包含在另一种组合药物lumacaftor / ivacaftor（商品名Orkambi）中，用于治疗带有F508del突变CFTR基因的囊性纤维化患者。

作用机制

Ivacaftor 是一种 CFTR 蛋白增效剂。CFTR 蛋白是一种氯离子通道，存在于多个器官上皮细胞的表面。Ivacaftor 可以通过增加 CFTR 蛋白的通道开放概率（或选择性）来增强氯化物转运。

适应症

KALYDECO 是一种囊性纤维化跨膜电导调节剂（CFTR 增效剂），适用于治疗6个月及以上、其CFTR基因有一个突变且该突变对ivacaftor有反应的患者，根据临床和/或体外测定数据。

囊性纤维化复方药

2015年7月2日，美国福泰（Vertex）生物技术制药公司通过FDA批准了囊性纤维化新药卢马卡托/依伐卡托（Lumacaftor+Ivacaftor）的复方片剂上市，商品名Orkambi。囊性纤维化是一种常染色体隐性遗传病，其病因是CFTR基因突变导致大量黏液阻塞全身外分泌腺，临床表现为慢性阻塞性肺疾病、胰腺功能不全及汗腺受累所致的汗液钠、氯异常增高等。该病多发于欧洲和北美洲白人中。

生物活性

Ivacaftor (VX-770) 是一种CFTR的选择性增强剂，靶向作用于G551D-CFTR 和 F508del-CFTR，在fisher大鼠甲状腺细胞中的EC50分别为100 nM和25 nM。

靶点

目标	值
F508del-CFTR (Fisher rat thyroid cells)	25 nM(EC50)
G551D-CFTR (Fisher rat thyroid cells)	100 nM(EC50)

体外研究

Ivacaftor（10 μM）作用于表达CFTR突变型G551D的fisher大鼠甲状腺(FRT) 细胞，显著提高forskolin-刺激的Cl转运。

体内研究

Ivacaftor 作用于携带 G551D 突变的年龄6到11岁的囊性纤维化患者，已经完成三期研究。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  N-(2,4-二叔丁基-5-羟基苯基)-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酰胺 在 水 作用下， 反应 2.0h， 生成 克莱迪科
  参考文献：
  名称：

  [EN] SOLID FORMS OF N-[2,4-BIS(1,1-DIMETHYLETHYL)-5-HYDROXYPHENYL]-1,4-DIHYDRO-4-OXOQUINOLINE-3-CARBOXAMIDE
  [FR] SOLID FORMS OF N-[2,4-BIS(1,1-DIMÉTHYLÉTHYL)-5-HYDROXYPHÉNYL]-1,4-DIHYDRO-4-OXOQUINOLINE-3-CARBOXAMIDE

  摘要：

  公开号：

  WO2009038683A3
• 作为产物：
  描述：

  4-chloro-N-(2,4-ditert-butyl-5-hydroxyphenyl)quinoline-3-carboxamide 在 盐酸 作用下， 以 水 、 乙腈 为溶剂， 反应 6.0h， 以88%的产率得到N-(2,4-二叔丁基-5-羟基苯基)-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酰胺
  参考文献：
  名称：

  一种Ivacaf tor的合成方法及其中间体

  摘要：

  本发明涉及一种Ivacaftor的合成方法及其中间体，通过如下式方法实施，本发明合成路线新颖，操作简便，收率高，安全性好，适合工业化生产。还包括如式7或8所示的新型中间体，其中X为氯或溴，R为氢或C1～C5的烷基，优选为氢、甲基或乙基。

  公开号：

  CN105130891B
• 作为试剂：
  描述：

  4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸 、 Butylphenyl methyl carbonate 、 2-甲基四氢呋喃 、 1-丙基磷酸酐 、 、 吡啶 、 sodium methoxide methanol 在 5-amino-2,4-di-tert 、 1-丙基磷酸酐 、 2-甲基四氢呋喃 、 水 、 盐酸 、 乙腈 、 N-(2,4-二叔丁基-5-羟基苯基)-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酰胺 作用下， 反应 19.0h， 生成 N-(2,4-二叔丁基-5-羟基苯基)-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酰胺
  参考文献：
  名称：

  Process for making modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator

  摘要：

  该发明提供了一种制备1号式化合物的方法，包括在偶联剂的存在下，将2号式羧酸与3号式苯胺偶联。

  公开号：

  US08476442B2

文献信息

• Compositions for Treatment of Cystic Fibrosis and Other Chronic Diseases
  申请人：Vertex Pharmaceuticals Incorporated

  公开号：US20150231142A1

  公开（公告）日：2015-08-20

  The present invention relates to pharmaceutical compositions comprising an inhibitor of epithelial sodium channel activity in combination with at least one ABC Transporter modulator compound of Formula A, Formula B, Formula C, or Formula D. The invention also relates to pharmaceutical formulations thereof, and to methods of using such compositions in the treatment of CFTR mediated diseases, particularly cystic fibrosis using the pharmaceutical combination compositions.

  本发明涉及含有上皮钠通道活性抑制剂与至少一种ABC转运蛋白调节剂化合物（A式、B式、C式或D式）的药物组合物。该发明还涉及这些药物配方，以及使用这些组合物治疗CFTR介导的疾病，特别是囊性纤维化的方法。
• Modulators of the Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator Protein and Methods of Use
  申请人：AbbVie S.à.r.l.

  公开号：US20190077784A1

  公开（公告）日：2019-03-14

  The invention discloses compounds of Formula (I), wherein A 1 , R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , and n are as defined herein. The present invention relates to compounds and their use in the treatment of cystic fibrosis, methods for their production, pharmaceutical compositions comprising the same, and methods of treating cystic fibrosis by administering a compound of the invention.

  该发明揭示了式（I）的化合物， 其中A 1 ，R 1 ，R 2 ，R 3 ，R 4 和n如本文所定义。本发明涉及化合物及其在囊性纤维化治疗中的应用，其生产方法，包含相同化合物的药物组合物，以及通过给予该发明的化合物来治疗囊性纤维化的方法。
• COMPOSITIONS FOR TREATMENT OF CYSTIC FIBROSIS AND OTHER CHRONIC DISEASES
  申请人：Van Goor Fredrick F.

  公开号：US20110098311A1

  公开（公告）日：2011-04-28

  The present invention relates to pharmaceutical compositions comprising an inhibitor of epithelial sodium channel activity in combination with at least one ABC Transporter modulator compound of Formula A, Formula B, Formula C, or Formula D. The invention also relates to pharmaceutical formulations thereof, and to methods of using such compositions in the treatment of CFTR mediated diseases, particularly cystic fibrosis using the pharmaceutical combination compositions.

  本发明涉及包含上皮钠通道活性抑制剂与至少一种ABC转运蛋白调节剂化合物（A式、B式、C式或D式）的药物组合物。该发明还涉及这些药物配方，以及使用这些组合物治疗CFTR介导的疾病，特别是囊性纤维化的方法。
• Modulators of Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator
  申请人：VERTEX PHARMACEUTICALS INCORPORATED

  公开号：US20160095858A1

  公开（公告）日：2016-04-07

  The present invention features a compound of formula I: or a pharmaceutically acceptable salt thereof, where R 1 , R 2 , R 3 , W, X, Y, Z, n, o, p, and q are defined herein, for the treatment of CFTR mediated diseases, such as cystic fibrosis. The present invention also features pharmaceutical compositions, method of treating, and kits thereof.

  本发明涉及一种具有以下化学式I的化合物： 或其药用可接受的盐，其中R 1 ，R 2 ，R 3 ，W，X，Y，Z，n，o，p和q在此处定义，用于治疗CFTR介导的疾病，如囊性纤维化。本发明还涉及药物组合物、治疗方法和相关工具包。
• MODULATORS OF CYSTIC FIBROSIS TRANSMEMBRANE CONDUCTANCE REGULATOR
  申请人：Vertex Pharmaceuticals Incorporated

  公开号：US20210047350A1

  公开（公告）日：2021-02-18

  This disclosure provides modulators of Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator (CFTR), pharmaceutical compositions containing at least one such modulator, methods of treatment of cystic fibrosis using such modulators and pharmaceutical compositions, and processes for making such modulators.

  本公开提供了囊性纤维化跨膜电导调节剂（CFTR）的调节剂，包含至少一种此类调节剂的药物组合物，使用此类调节剂和药物组合物治疗囊性纤维化的方法，以及制造此类调节剂的过程。