2-羟基嘧啶-5-羧酸乙酯 | 95928-49-7

• 物质功能分类: 医药中间体 - 杂环化合物 - 酯类 - 嘧啶类化合物
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪类
• 中文名称: 2-羟基嘧啶-5-羧酸乙酯
• 中文别名: 2-氧代-1,2-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
• 英文名称: ethyl 2-oxo-1,2-dihydropyrimidine-5-carboxylate
• 英文别名: 2-oxo-1,2-dihydro-pyrimidine-5-carboxylic acid ethyl ester；2-Oxo-1,2-dihydro-pyrimidin-5-carbonsaeure-aethylester；2-Oxo-1,2-dihydro-5-pyrimidincarbonsaeure-ethylester；ethyl 2-oxo-1H-pyrimidine-5-carboxylate
• CAS: 95928-49-7
• 化学式: C₇H₈N₂O₃
• mdl: MFCD09991546
• 分子量: 168.152
• InChiKey: CFWYVWBOCSWZIK-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 密度：
  1.33

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -0.3
• 重原子数：
  12
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.285
• 拓扑面积：
  67.8
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  3

安全信息

• 安全说明：
  S24/25
• 海关编码：
  2933599090
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H315,H319,H335
• 储存条件：
  室温、密封、干燥

制备方法与用途

用途

2-氧代-1,2-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯是一种重要的精细化工原料，易溶于水及多种有机溶剂。其结构存在烯醇式与酮式的相互转化。

制备

以尿素和取代2,4-戊二酮为起始物料制备目标化合物2-氧代-1,2-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯的方法如下：

向装有搅拌器、温度计的三口反应瓶中依次加入尿素、35 mL 乙醇和取代2,4-戊二酮，再滴加15 mL 盐酸。在一定温度下搅拌反应一段时间后自然冷却，然后使用旋转蒸发器减压水浴浓缩（水温<45℃），冷却后向浓缩物中加入20 mL 乙醇和乙醚，抽滤、干燥。

制备过程中，需将2-氧代-1,2-二氢嘧啶-5-甲酸、乙醇和酸催化剂一起加热蒸出生成的水。当不再有水馏出时，表明反应结束。蒸出过量的乙醇后，将溶液冷却。产物应反复用水和10％NaHCO3水溶液洗涤至pH为7左右。

进行减压蒸馏，收集112-114℃馏分，即得白色晶体产品2-氧代-1,2-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯。反应过程中由静置改为搅拌，有利于加快反应速率和提高收率；由于产物易溶于水及有机溶剂，在文献中反应结束后直接过滤可能会导致产物损失。因此我们改进了此步骤：首先将反应液减压水浴浓缩以去除大部分的水和乙醇，然后加入少量乙醇和乙醚来抽滤出产物，从而减少了因过滤而造成的损失，并提高了收率。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  2-羟基嘧啶-5-羧酸乙酯 在 bis-triphenylphosphine-palladium(II) chloride 、 盐酸羟胺 、 碳酸氢钠 、 N,N-二甲基苯胺 、 N,N-二异丙基乙胺 、 三氯氧磷 作用下， 以 甲醇 、 乙醇 、 二氯甲烷 、 水 、 N,N-二甲基苯胺 、 甲苯 、 乙腈 为溶剂， 反应 16.0h， 生成 N-羟基-2-[[[2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4-(吗啉-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]甲基](甲基)氨基]嘧啶-5-甲酰胺
  参考文献：
  名称：

  [EN] COMBINATION THERAPY WITH A PHOSPHOINOSITIDE 3-KINASE INHIBITOR WITH A ZINC BINDING MOIETY
  [FR] POLYTHÉRAPIE AVEC UN INHIBITEUR DE PHOSPHOINOSITIDE 3-KINASE AVEC UNE FRACTION DE LIAISON AU ZINC

  摘要：

  该发明提供了一种治疗癌症的方法，包括向需要的受试者施用：(a) 公式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R为氢或酰基；和(b) BCL-2抑制剂；其中公式I的化合物或其药学上可接受的盐和BCL-2抑制剂以联合治疗有效的剂量进行施用。该发明还提供了一种包括公式I的化合物或其药学上可接受的盐、BCL-2抑制剂和药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。

  公开号：

  WO2018085342A1
• 作为产物：
  描述：

  ethyl 2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate 在 溴 、 溶剂黄146 作用下， 反应 1.5h， 以3.6 g的产率得到2-羟基嘧啶-5-羧酸乙酯
  参考文献：
  名称：

  TREATMENT OF CANCERS HAVING K-RAS MUTATIONS

  摘要：

  本发明提供了一种治疗与K-ras突变相关的癌症的方法，适用于需要该方法的受试者。该方法包括以下步骤：（1）识别患有与K-ras突变相关的癌症的受试者；和（2）向受试者施用（i）PI3激酶抑制剂和（ii）HDAC抑制剂，其中PI3激酶抑制剂和HDAC抑制剂以联合治疗有效的剂量进行施用。

  公开号：

  US20130102595A1

文献信息

• Retinoidal Pyrimidinecarboxylic Acids. Unexpected Diaza-Substituent Effects in Retinobenzoic Acids.
  作者：Kiminori OHTA、Emiko KAWACHI、Noriko INOUE、Hiroshi FUKASAWA、Yuichi HASHIMOTO、Akiko ITAI、Hiroyuki KAGECHIKA

  DOI：10.1248/cpb.48.1504

  日期：——

  Several pyridine-and pyrimidine-carboxylic acids were synthesized as ligand candidates for retinoid nuclear receptors, retinoic acid receptors (RARs) and retinoic X receptors (RXRs). Although the pyridine derivatives, 6-[(5, 6, 7, 8-tetrahydro-5, 5, 8, 8-tetramethyl-2-naphthalenyl)carbamoyl]pyridine-3-carboxylic acid (2b) and 6-[(5, 6, 7, 8-tetrahydro-5, 5, 8, 8-tetramethyl-2-naphthalenyl)carboxamido]pyridine-3-carboxylic acid (5b) are more potent than the corresponding benzoic acid-type retinoids, Am80 (2a) and Am580 (5a), the replacement of the benzene ring of Am580 (5a), Am555 (6a), or Am55 (7a) with a pyrimidine ring caused loss of the retinoidal activity both in HL-60 cell differentiation assay and in RAR transactivation assay using COS-1 cells. On the other hand, pyrimidine analogs (PA series, 10 and 11) of potent RXR agonists (retinoid synergists) with a diphenylamine skeleton (DA series, 8 and 9) exhibited potent retinoid synergistic activity in HL-60 cell differentiation assay and activated RXRs. Among the synthesized compounds, 2-[N-n-propyl-N-(5, 6, 7, 8-tetrahydro-5, 5, 8, 8-tetramethyl-2-naphthalenyl)amino]pyrimidene-5-carboxylic acid (PA013, 10e) is most active retinoid synergist in HL-60 assay.

  几种吡啶和嘧啶羧酸被合成为视黄酸核受体、视黄酸受体（RARs）和视黄酸X受体（RXRs）的配体候选物。虽然吡啶衍生物，6-[(5, 6, 7, 8-四氢-5, 5, 8, 8-四甲基-2-萘基)氨基甲酰]吡啶-3-羧酸（2b）和6-[(5, 6, 7, 8-四氢-5, 5, 8, 8-四甲基-2-萘基)羧酰胺]吡啶-3-羧酸（5b）比相应的苯甲酸型视黄酸更有效，如Am80（2a）和Am580（5a），但将Am580（5a）、Am555（6a）或Am55（7a）的苯环替换为嘧啶环会导致视黄酸活性在HL-60细胞分化试验和使用COS-1细胞的RAR转录激活试验中丧失。另一方面，具有二苯胺骨架（DA系列，8和9）的强效RXR激动剂（视黄酸协同剂）的嘧啶类似物（PA系列，10和11）在HL-60细胞分化试验中表现出强效的视黄酸协同活性并激活RXRs。在合成的化合物中，2-[N-正丙基-N-(5, 6, 7, 8-四氢-5, 5, 8, 8-四甲基-2-萘基)氨基]嘧啶-5-羧酸（PA013，10e）在HL-60试验中是最活跃的视黄酸协同剂。
• COMBINATION THERAPY WITH A PHOSPHOINOSITIDE 3-KINASE INHIBITOR WITH A ZINC BINDING MOIETY
  申请人：Curis, Inc.

  公开号：US20200078364A1

  公开（公告）日：2020-03-12

  The invention provides a method of treating cancer in a subject in need thereof, comprising administering to the subject: (a) a compound of Formula I: or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R is hydrogen or an acyl group; and (b) a PD-1 signaling inhibitor; wherein the compound of Formula I or pharmaceutically acceptable salt thereof and the PD-1 signaling inhibitor are administered in amounts which in combination are therapeutically effective. The invention further provides a pharmaceutical composition comprising a compound of Formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a PD-1 signaling inhibitor and a pharmaceutically acceptable carrier or excipient.

  该发明提供了一种治疗需要的受试者癌症的方法，包括向受试者施用： (a) Formula I的化合物： 或其药学上可接受的盐，其中R为氢或酰基；和（b）PD-1信号抑制剂；其中Formula I的化合物或其药学上可接受的盐和PD-1信号抑制剂以联合治疗有效的剂量给予。该发明还提供了一种包括Formula I的化合物或其药学上可接受的盐、PD-1信号抑制剂和药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。
• [EN] TREATMENT OF CANCERS HAVING K-RAS MUTATIONS<br/>[FR] TRAITEMENT DE CANCERS PRÉSENTANT DES MUTATIONS K-RAS
  申请人：CURIS INC

  公开号：WO2011130628A1

  公开（公告）日：2011-10-20

  The present invention provides a method of treating a cancer associated with a K- ras mutation in a subject in need thereof. The method comprises the steps of (1) identifying a subject with a cancer associated with a K-ras mutation; and (2) adminsiterign to the subject (i) an inhibitor of PI3 kinase and (ii) an HDAC inhibitor, wherein the PI3 kinase inhibitor and the HDAC inhibitor are administered in amounts which together are therapeutically effective.

  本发明提供了一种治疗与K-ras突变相关的癌症的方法，适用于需要该方法的受试者。该方法包括以下步骤：(1) 鉴定患有与K-ras突变相关的癌症的受试者；和 (2) 给予该受试者 (i) PI3激酶抑制剂和 (ii) HDAC抑制剂，其中PI3激酶抑制剂和HDAC抑制剂以治疗有效的剂量一起给予。
• [EN] CDK INHIBITORS CONTAINING A ZINC BINDING MOIETY<br/>[FR] INHIBITEURS DES KINASES DÉPENDANTES DES CYCLINES (CDK) CONTENANT UNE FRACTION DE LIAISON AU ZINC
  申请人：CURIS INC

  公开号：WO2009036016A1

  公开（公告）日：2009-03-19

  The present invention relates to CDK inhibitors and their use in the treatment of cell proliferative diseases such as cancer. The compounds of the invention may further act as HDAC inhibitors.

  本发明涉及CDK抑制剂及其在治疗癌症等细胞增殖性疾病中的应用。该发明的化合物还可能作为HDAC抑制剂。
• Phosphoinositide 3-kinase inhibitor with a zinc binding moiety
  申请人：Curis, Inc.

  公开号：US09249156B2

  公开（公告）日：2016-02-02

  The invention provides a compound of Formula I, Pharmaceutical compositions comprising such compounds and the use of such compounds in the treatment of phosphoinositide 3-kinase related diseases and disorders such as cancer. The instant application further relates to the treatment of histone deacetylase related disorders and diseases related to both histone deacetylase and phosphoinositide 3-kinase.

  这项发明提供了一种I式化合物，包括这种化合物的药物组合物以及在治疗与磷脂酰肌醇3-激酶相关的疾病和紊乱，如癌症中使用这种化合物。本申请还涉及治疗组蛋白去乙酰化酶相关紊乱和与组蛋白去乙酰化酶和磷脂酰肌醇3-激酶相关的疾病。