(3R,4S)-1-tert-butoxycarbonyl-3-triisopropylsilyloxy-4-(2-methyl-1-propenyl)-2-azetidinone | 178250-11-8

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 内酰胺类
• 英文名称: (3R,4S)-1-tert-butoxycarbonyl-3-triisopropylsilyloxy-4-(2-methyl-1-propenyl)-2-azetidinone
• 英文别名: (3R,4S)-1-tert-butoxycarbonyl-3-triisopropylsilyloxy-4-(2-methylprop-1-enyl)azetidin-2-one；(3R,4S)-1-tert-butoxycarbonyl-3-triisopropylsiloxy-4-(2-methyl-prop-1-enyl)azetidin-2-one；(3R,4S)-1-tert-butoxycarbonyl-3-triisopropylsiloxy-4-(2-methylprop-1-enyl)azetidin-2-one；(3r,4s)-1-Boc-4-(2-methylprop-1-enyl)-3-triisopropylsiloxyazetidin-2-one；tert-butyl (2S,3R)-2-(2-methylprop-1-enyl)-4-oxo-3-tri(propan-2-yl)silyloxyazetidine-1-carboxylate
• CAS: 178250-11-8
• 化学式: C₂₁H₃₉NO₄Si
• 分子量: 397.63
• InChiKey: BODUMLYKBJCAKO-ZWKOTPCHSA-N

物化性质

• 沸点：
  447.7±45.0 °C(Predicted)
• 密度：
  0.99±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.66
• 重原子数：
  27
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.81
• 拓扑面积：
  55.8
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (3R,4S)-1-tert-butoxycarbonyl-3-triisopropylsilyloxy-4-(2-methyl-1-propenyl)-2-azetidinone 在 palladium on activated charcoal 吡啶 、 氢氟酸 、 氢气 、 lithium hexamethyldisilazane 作用下， 以 乙酸乙酯 、 乙腈 为溶剂， -45.0~40.0 ℃ 、101.33 kPa 条件下， 反应 37.2h， 生成 沃塔紫杉醇
  参考文献：
  名称：

  源自14个β-羟基-10-去乙酰基浆果赤霉素III的类紫杉醇的合成及其构效关系。

  摘要：

  通过β-内酰胺合成子法合成了一系列衍生自14个β-羟基-10-去乙酰基浆果赤霉素III的新的类紫杉醇。如此合成的大多数新类紫杉醇对人卵巢（A121），非小细胞肺癌（A549），结肠（HT-29）和乳腺癌（MCF-7）癌细胞系均具有出色的细胞毒性，其中一些类紫杉醇显示的亚纳摩尔IC50值比紫杉醇和多西紫杉醇好几倍至1个数量级。3'-和3'-N位置的修饰对活性产生显着影响。对于C-3'处的取代基，细胞毒性以2-呋喃基约2-甲基-1-丙烯基>或= 2-甲基丙基>（E）-1-丙烯基>或=正丙基>苯基>>的顺序降低2，2-二甲基丙基。对于3'-N取代基，活性按照t-BuOCO> Ph>正己酰基的顺序降低。通过适当修饰C-10上的取代基，可以观察到对表达多药耐药性（MDR）表型的耐阿霉素的人乳腺癌细胞MCF7-R的细胞毒性显着增加。在C-10处观察到的取代基对MCF7-R活性的显着影响可归因于有效抑制

  DOI：

  10.1021/jm960563e
• 作为产物：
  描述：

  3-甲基-2-丁烯醛 在 4-二甲氨基吡啶 、 ammonium cerium(IV) nitrate 、 sodium sulfate 、 三乙胺 、 lithium diisopropyl amide 作用下， 以 二氯甲烷 、 乙腈 为溶剂， 反应 7.0h， 生成 (3R,4S)-1-tert-butoxycarbonyl-3-triisopropylsilyloxy-4-(2-methyl-1-propenyl)-2-azetidinone
  参考文献：
  名称：

  源自14个β-羟基-10-去乙酰基浆果赤霉素III的类紫杉醇的合成及其构效关系。

  摘要：

  通过β-内酰胺合成子法合成了一系列衍生自14个β-羟基-10-去乙酰基浆果赤霉素III的新的类紫杉醇。如此合成的大多数新类紫杉醇对人卵巢（A121），非小细胞肺癌（A549），结肠（HT-29）和乳腺癌（MCF-7）癌细胞系均具有出色的细胞毒性，其中一些类紫杉醇显示的亚纳摩尔IC50值比紫杉醇和多西紫杉醇好几倍至1个数量级。3'-和3'-N位置的修饰对活性产生显着影响。对于C-3'处的取代基，细胞毒性以2-呋喃基约2-甲基-1-丙烯基>或= 2-甲基丙基>（E）-1-丙烯基>或=正丙基>苯基>>的顺序降低2，2-二甲基丙基。对于3'-N取代基，活性按照t-BuOCO> Ph>正己酰基的顺序降低。通过适当修饰C-10上的取代基，可以观察到对表达多药耐药性（MDR）表型的耐阿霉素的人乳腺癌细胞MCF7-R的细胞毒性显着增加。在C-10处观察到的取代基对MCF7-R活性的显着影响可归因于有效抑制

  DOI：

  10.1021/jm960563e

文献信息

• Design, synthesis and SAR study of 3rd-generation taxoids bearing 3-CH3, 3-CF3O and 3-CHF2O groups at the C2-benzoate position
  作者：Changwei Wang、Xin Wang、Yi Sun、Adam K. Taouil、Su Yan、Galina I. Botchkina、Iwao Ojima

  DOI：10.1016/j.bioorg.2019.103523

  日期：2020.1

  interesting and beneficial characteristics. Accordingly, new 3rd-generation taxoids, bearing 3-OCF3 or 3-OCF2H (and 3-CH3 for comparison) at the C2 benzoate moiety, were synthesized and their potencies against drug-sensitive and drug-resistant cancer cell lines examined. In this study, our previous SAR studies on 3rd-generation taxoids were expanded to disclose that CH3, CF3O and CHF2O groups are well tolerated

  已经表明，将CF 3 O和CHF 2 O基团包含在候选药物中通常可以改善它们的药理特性，特别是代谢稳定性，膜通透性和PK谱。此外，OCHF2基团独特的非球形结构可以提供有趣且有益的特性。因此，合成了在C2苯甲酸酯部分带有3-OCF3或3-OCF2H（与3-CH3进行比较）的第三代紫杉醇，并研究了它们对药物敏感性和耐药性癌细胞系的效力。在这项研究中，我们先前对第三代紫杉烷类化合物的SAR研究扩展到揭示CH3，CF3O和CHF2O基团在此位置具有良好的耐受性，并增强了效力，尤其是针对MDR癌细胞系，因此这些紫杉类化合物实际上可以克服MDR。这些新的类紫杉醇对紫杉醇的药物敏感性癌细胞系（MCF7和LCC6-WT）的细胞毒性（IC50）最高比紫杉醇高7倍，对紫杉醇的抗药性卵巢癌，乳腺癌和结肠癌的功效比紫杉醇高2-3个数量级具有MDR表型的细胞系（NCI / ADR，LCC6-MDR和LDL-1），
• Synthesis and structure-activity relationships of new second-generation taxoids
  作者：Iwao Ojima、Tao Wang、Michael L. Miller、Songnian Lin、Christopher P. Borella、Xudong Geng、Paula Pera、Rapph J. Bernacki

  DOI：10.1016/s0960-894x(99)00629-0

  日期：1999.12

  A series of second-generation taxoids bearing a substituent on the C-2-benzoyl group and modifications at C-3'/C-10 positions was synthesized. These taxoids exhibited 2-3 orders of magnitude higher potency than that of paclitaxel against drug-resistant human breast cancer cell lines. It is also noteworthy that three taxoids showed almost no difference in activity against drug-resistant and drug-sensitive

  合成了一系列在C-2-苯甲酰基上带有取代基并在C-3'/ C-10位置进行修饰的第二代紫杉醇。这些紫杉醇对紫杉醇抗药性的人乳腺癌细胞系的效能比紫杉醇高2-3个数量级。还值得注意的是，三种类生物碱对抗药性和药物敏感性细胞系的活性几乎没有差异，它们被归类为“高级第二代类生物碱”。
• New approaches to the asymmetric synthesis of dipeptide isosteres via β-Lactam Synthon Method
  作者：Iwao Ojima、Hong Wang、Tao Wang、Edward W. Ng

  DOI：10.1016/s0040-4039(97)10677-3

  日期：1998.2

  New and efficient synthetic routes to dipeptide isosteres with high enantiomeric purity, e.g., hydroxyethylene, dihydroxyethylene and hydroxyethylamine isosteres, have been developed via oxiranes 6 and formyloxazolines 13 derived from N-t-Boc-β-lactams 4.

  通过由N -t-Boc-β-内酰胺4衍生的肟基6和甲酰恶唑啉13，已经开发出具有高对映体纯度的二肽等排体（例如，羟乙烯，二羟乙烯和羟乙胺等排体）的新型有效合成途径。
• Design, synthesis and application of fluorine-labeled taxoids as 19F NMR probes for the metabolic stability assessment of tumor-targeted drug delivery systems
  作者：Joshua D. Seitz、Jacob G. Vineberg、Longfei Wei、Jonathan F. Khan、Brendan Lichtenthal、Chi-Feng Lin、Iwao Ojima

  DOI：10.1016/j.jfluchem.2014.08.006

  日期：2015.3

  tumor-targeting module, were designed and synthesized as 19F NMR probes. Fluorine atoms and CF3 groups were strategically incorporated into the conjugates to investigate the mechanism of linker cleavage and factors that influence their plasma and metabolic stability by real-time monitoring with 19F NMR. Time-resolved 19F NMR study on probe 1 disclosed a stepwise mechanism for release of a fluorotaxoid

  新型的靶向肿瘤的药物结合物BLT-F2（1）和BLT-S-F6（2），以氟类紫杉醇为战斗部，基于机制的自消灭性二硫键，以生物素为肿瘤靶向模块，被称为“ BLT-F2（1）”和“ BLT-S-F6（2）”。设计并合成为19F NMR探针。将氟原子和CF3基团策略性地结合到缀合物中，以通过19F NMR实时监测来研究接头裂解的机制以及影响其血浆和代谢稳定性的因素。对探针1进行时间分辨的19 F NMR研究揭示了一种逐步释放氟类紫杉醇的机制，而其他分析方法可能未检测到这种机制。探针2设计为在紫杉醇部分带有两个CF3基团，以作为“ 3-FAB”报告基因，以提高灵敏度，并使用聚乙二醇低聚物插入物来提高溶解度。由于关键信号/峰与生物系统中高度复杂的成分所产生的背景重叠，因此通过HPLC和1H NMR对血浆或细胞培养基中药物偶联物的接头稳定性和反应性进行干净的分析很麻烦。因此，使用19 F NMR将为该
• Synthesis and Biological Evaluation of 1-Deoxypaclitaxel Analogues
  作者：David G. I. Kingston、Mahendra D. Chordia、Prakash G. Jagtap、Jingyu Liang、Ya-Ching Shen、Byron H. Long、Craig R. Fairchild、Kathy A. Johnston

  DOI：10.1021/jo981406l

  日期：1999.3.1

  The naturally occurring taxoid baccatin VI has been converted to various 1-deoxypaclitaxel derivatives by selective deacylation followed by attachment of the C-13 side chain. The bioactivities of the resulting analogues were determined in both tubulin polymerization and cytotoxicity assays, and several analogues with activity comparable to that of paclitaxel were discovered. It thus appears that the

  天然存在的紫杉醇浆果赤霉素VI已通过选择性脱酰基，然后连接C-13侧链，转化为各种1-脱氧紫杉醇衍生物。在微管蛋白聚合和细胞毒性试验中都测定了所得类似物的生物活性，并发现了几种具有与紫杉醇相当活性的类似物。因此看来1-羟基对于紫杉醇的活性不是必需的。