(S)-tert-butyl (3-(1H-indol-3-yl)-1-oxo-1-(pyridin-4-ylamino)propan-2-yl)carbamate

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吲哚及其衍生物
• 英文名称: (S)-tert-butyl (3-(1H-indol-3-yl)-1-oxo-1-(pyridin-4-ylamino)propan-2-yl)carbamate
• 英文别名: tert-butyl N-[(2S)-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxo-1-(pyridin-4-ylamino)propan-2-yl]carbamate
• 化学式: C₂₁H₂₄N₄O₃
• 分子量: 380.447
• InChiKey: UXCGNFPYLPWCGU-SFHVURJKSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.7
• 重原子数：
  28
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.29
• 拓扑面积：
  96.1
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (S)-tert-butyl (3-(1H-indol-3-yl)-1-oxo-1-(pyridin-4-ylamino)propan-2-yl)carbamate 在 盐酸 作用下， 以 1,4-二氧六环 为溶剂， 反应 12.0h， 生成 (S)-2-amino-3-(1H-indol-3-yl)-N-(pyridin-4-yl)propanamide hydrochloric acid
  参考文献：
  名称：

  [EN] NOVEL AGENTS TARGETING CYP51
  [FR] NOUVEAUX AGENTS CIBLANT CYP51

  摘要：

  该发明提供了一种甾醇C14-去甲基酶的抑制剂，这是一种新系列基于4-氨基吡啶的首选抑制剂，通过基于结构的药物设计以及结构-性质关系（SPR）分析来瞄准Trypanosoma cruzi CYP51（TcCYP51）而开发的。筛选起始点LP 10（KD < 42 nM；EC50为0.65 μΜ）已经经过优化，产生了具有低纳摩尔级别结合亲和力和对在人类肌细胞培养的T. cruzi游离体的显著活性的潜在首选抑制剂。许多经过优化的化合物具有改善的微粒体稳定性，大多数相对于人类CYPs 1A2、2D6和3A4对T. cruzi CYP51具有选择性（在1 μΜ下<50%的抑制）。提出了改善微粒体稳定性和抑制剂对人类代谢CYP酶的选择性的理由。此外，通过X射线结构分析表征了该发明的几种化合物与T. brucei CYP51（TbCYP51）同源物的结合方式。口服活性化合物及其环糊精复合物已被证明对克氏病感染的小鼠有效。

  公开号：

  WO2015048306A1
• 作为产物：
  描述：

  4-氨基吡啶 、 N-叔丁氧羰基-L-色氨酸 在 benzotriazol-1-yloxyl-tris-(pyrrolidino)-phosphonium hexafluorophosphate 、 1-羟基苯并三唑 、 三乙胺 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 1.25h， 以94%的产率得到(S)-tert-butyl (3-(1H-indol-3-yl)-1-oxo-1-(pyridin-4-ylamino)propan-2-yl)carbamate
  参考文献：
  名称：

  [EN] NOVEL AGENTS TARGETING CYP51
  [FR] NOUVEAUX AGENTS CIBLANT CYP51

  摘要：

  该发明提供了一种甾醇C14-去甲基酶的抑制剂，这是一种新系列基于4-氨基吡啶的首选抑制剂，通过基于结构的药物设计以及结构-性质关系（SPR）分析来瞄准Trypanosoma cruzi CYP51（TcCYP51）而开发的。筛选起始点LP 10（KD < 42 nM；EC50为0.65 μΜ）已经经过优化，产生了具有低纳摩尔级别结合亲和力和对在人类肌细胞培养的T. cruzi游离体的显著活性的潜在首选抑制剂。许多经过优化的化合物具有改善的微粒体稳定性，大多数相对于人类CYPs 1A2、2D6和3A4对T. cruzi CYP51具有选择性（在1 μΜ下<50%的抑制）。提出了改善微粒体稳定性和抑制剂对人类代谢CYP酶的选择性的理由。此外，通过X射线结构分析表征了该发明的几种化合物与T. brucei CYP51（TbCYP51）同源物的结合方式。口服活性化合物及其环糊精复合物已被证明对克氏病感染的小鼠有效。

  公开号：

  WO2015048306A1

文献信息

• [EN] NOVEL AGENTS TARGETING CYP51<br/>[FR] NOUVEAUX AGENTS CIBLANT CYP51
  申请人：SCRIPPS RESEARCH INST

  公开号：WO2015048306A1

  公开（公告）日：2015-04-02

  The invention provides inhibitors of a sterol C14-demethylase, a new series of 4- aminopyridyl-based lead inhibitors targeting Trypanosoma cruzi CYP51 (TcCYP51) developed using structure-based drug design as well as structure -property relationship (SPR) analyses. The screening hit starting point, LP 10 (KD < 42 nM; EC50 of 0.65 μΜ), has been optimized to give the potential leads that have low nanomolar binding affinity to TcCYP51 and significant activity against T. cruzi amastigotes cultured in human myoblasts. Many of the optimized compounds have improved microsome stability, and most are selective against the T. cruzi CYP51 relative to human CYPs 1A2, 2D6 and 3A4 (<50% inhibition at 1 μΜ). A rationale for the improvement of microsome stability and selectivity of inhibitors against human metabolic CYP enzymes is presented. In addition, the binding mode of several compounds of the invention with the T. brucei CYP51 (TbCYP51) ortholog has been characterized by x-ray structure analysis. Orally active compounds and their cyclodextrin complexes have been shown to be effective against Chagas-infected mice.

  该发明提供了一种甾醇C14-去甲基酶的抑制剂，这是一种新系列基于4-氨基吡啶的首选抑制剂，通过基于结构的药物设计以及结构-性质关系（SPR）分析来瞄准Trypanosoma cruzi CYP51（TcCYP51）而开发的。筛选起始点LP 10（KD < 42 nM；EC50为0.65 μΜ）已经经过优化，产生了具有低纳摩尔级别结合亲和力和对在人类肌细胞培养的T. cruzi游离体的显著活性的潜在首选抑制剂。许多经过优化的化合物具有改善的微粒体稳定性，大多数相对于人类CYPs 1A2、2D6和3A4对T. cruzi CYP51具有选择性（在1 μΜ下<50%的抑制）。提出了改善微粒体稳定性和抑制剂对人类代谢CYP酶的选择性的理由。此外，通过X射线结构分析表征了该发明的几种化合物与T. brucei CYP51（TbCYP51）同源物的结合方式。口服活性化合物及其环糊精复合物已被证明对克氏病感染的小鼠有效。
• Cu-Catalyzed Site-Selective C(sp²)–H Radical Trifluoromethylation of Tryptophan-Containing Peptides
  作者：Itziar Guerrero、Arkaitz Correa

  DOI：10.1021/acs.orglett.0c00033

  日期：2020.3.6

  Site-selective functionalization of C-H bonds within a peptide framework poses a challenging task of paramount synthetic relevance. Herein, we report an operationally simple C(sp2)-H trifluoromethylation of tryptophan (Trp)-containing peptides. This fluorination technique is characterized by its chirality preservation, tolerance of functional groups, and scalability and exhibits chemoselectivity for

  肽框架内CH键的位点选择性功能化是最重要的合成相关挑战。在这里，我们报告含有色氨酸（Trp）的肽的操作简单C（sp2）-H三氟甲基化。该氟化技术的特征在于其手性保留，官能团的耐受性和可扩展性，并且相对于其他氨基酸和杂环单元，对Trp残基表现出化学选择性。结果，它代表了后期肽修饰和蛋白质工程的可持续工具。
• Rational Development of 4-Aminopyridyl-Based Inhibitors Targeting Trypanosoma cruzi CYP51 as Anti-Chagas Agents
  作者：Jun Yong Choi、Claudia M. Calvet、Shamila S. Gunatilleke、Claudia Ruiz、Michael D. Cameron、James H. McKerrow、Larissa M. Podust、William R. Roush

  DOI：10.1021/jm401067s

  日期：2013.10.10

  A new series of 4-aminopyridyl-based lead inhibitors targeting Trypanosoma cruzi CYP51 (TcCYP51) has been developed using structure-based drug design as well as structure-property relationship (SPR) analyses. The screening hit starting point, LP10 (K-D <= 42 nM; EC50 = 0.65 mu M), has been optimized to give the potential leads 14t, 27i, 27q, 27r, and 27t, which have low-nanomolar binding affinity to TcCYR51 and significant activity against T. cruzi amastigotes cultured in human myoblasts (EC50 = 14-18 nM for 27i and 27r). Many of the optimized compounds have improved microsome stability, and most are selective against human CYPs 1A2, 2D6, and 3A4 (<50% inhibition at 1 mu M). A rationale for the improvement in microsome stability and selectivity of inhibitors against human metabolic CYP enzymes is presented. In addition, the binding mode of 14t with the Trypanosoma brucei CYP51 (TbCYP51) orthologue has been characterized by X-ray structure analysis.