2-<(2-azidoethoxy)methyl>-4-(2-chlorophenyl)-5-methoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridine | 103069-49-4

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡啶及其衍生物
• 英文名称: 2-<(2-azidoethoxy)methyl>-4-(2-chlorophenyl)-5-methoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridine
• 英文别名: 2-(2-azidoethoxy)methyl-3-carboxy-4-(2-chlorophenyl)-5-methoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridine；2-(2-azidoethoxymethyl)-4-(2-chlorophenyl)-5-methoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid
• CAS: 103069-49-4
• 化学式: C₁₈H₁₉ClN₄O₅
• 分子量: 406.826
• InChiKey: JXBYECRDRUGGGG-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.2
• 重原子数：
  28
• 可旋转键数：
  9
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.33
• 拓扑面积：
  99.2
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  8

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  2-<(2-azidoethoxy)methyl>-4-(2-chlorophenyl)-5-methoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridine 在 Lindlar's catalyst 氢气 、 sodium ethanolate 、 N,N'-羰基二咪唑 作用下， 以 乙醇 、 二乙二醇二甲醚 为溶剂， 25.0 ℃ 、103.42 kPa 条件下， 反应 2.0h， 生成 左旋氨氯地平
  参考文献：
  名称：

  长效二氢吡啶类钙拮抗剂。1.结合有碱性取代基的2-烷氧基甲基衍生物。

  摘要：

  描述了一系列在2-位被碱性侧链取代的二氢吡啶，并列出了其作为钙拮抗剂的效力。发现一种化合物2-[（（2-氨基乙氧基）甲基] -4-（2-氯苯基）-3-乙氧基羰基-5-甲氧基羰基-6-甲基-1,4-二氢吡啶（17，氨氯地平）具有可比性。对硝苯地平有效，并具有30 h的消除半衰期。口服生物利用度接近100％，血液动力学反应起效缓慢，效果持久。已经制备了两种对映异构体，并且发现大部分活性与（-）异构体18有关。对17的相似类似物进行的X射线晶体学研究表明，两者之间存在弱氢键侧链氧和质子在环氮上。

  DOI：

  10.1021/jm00159a022
• 作为产物：
  描述：

  2-cyanoethyl 4-(2-azidoethoxy)-3-oxobutanoate 在 sodium hydroxide 作用下， 以 乙醇 、 二乙二醇二甲醚 为溶剂， 反应 4.0h， 生成 2-<(2-azidoethoxy)methyl>-4-(2-chlorophenyl)-5-methoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridine
  参考文献：
  名称：

  长效二氢吡啶类钙拮抗剂。1.结合有碱性取代基的2-烷氧基甲基衍生物。

  摘要：

  描述了一系列在2-位被碱性侧链取代的二氢吡啶，并列出了其作为钙拮抗剂的效力。发现一种化合物2-[（（2-氨基乙氧基）甲基] -4-（2-氯苯基）-3-乙氧基羰基-5-甲氧基羰基-6-甲基-1,4-二氢吡啶（17，氨氯地平）具有可比性。对硝苯地平有效，并具有30 h的消除半衰期。口服生物利用度接近100％，血液动力学反应起效缓慢，效果持久。已经制备了两种对映异构体，并且发现大部分活性与（-）异构体18有关。对17的相似类似物进行的X射线晶体学研究表明，两者之间存在弱氢键侧链氧和质子在环氮上。

  DOI：

  10.1021/jm00159a022

文献信息

• Determination of the absolute configuration of the active amlodipine enantiomer as (-)-S: a correction
  作者：Siegfried Goldmann、Juergen Stoltefuss、Liborius Born

  DOI：10.1021/jm00096a005

  日期：1992.9

  The active (-) enantiomer of amlodipine was originally reported to have R configuration. This does not concur with other 1,4-dihydropyridines with known absolute configuration. This configuration has now been determined by X-ray structural analysis using (1S)-camphanic acid and (S)-2-methoxy-2-phenylethanol as chiral probes. Both determinations gave the S configuration for the amlodipine (-) enantiomer

  最初报道氨氯地平的活性（-）对映异构体具有R构型。这与具有已知绝对构型的其他1，4-二氢吡啶不同。现在已经通过使用（1S）-樟脑酸和（S）-2-甲氧基-2-苯基乙醇作为手性探针的X射线结构分析确定了该构型。两种测定都给出了具有更大的Ca拮抗活性的氨氯地平（-）对映异构体的S构型。
• Preparation of R- and S-amlodipine
  申请人：Pfizer Limited

  公开号：EP0331315A3

  公开（公告）日：1990-08-22

  A method of preparing the R- or S- form of the calcium antagonist amlodipine, or of an acid addition salt thereof, which comprises (i) forming a salt of R,S-2-(2-azidoethoxymethyl)-4-(2-­chlorophenyl)-5-methoxycarbonyl-6-methyl-1,4-­dihydropyridine-3-carboxylic acid with cinchonidine and separating said salt into its diastereomeric forms by fractional crystallisation;(ii) converting said separated salts into the free acids by acidification;(iii)esterifying the free carboxy groups to ethoxycarbonyl; and(iv) reducing the azido groups to amino, thus producing separated R-(-)- and S-(+)- amlodipine, and isolating the separated forms of amlodipine as such or in acid addition salt form.The invention also includes the novel intermediates obtained by the above process.

  制备氨氯地平的R-或S-形式或其酸加成盐的方法，包括以下步骤：(i) 用奎宁啶形成R，S-2-(2-叠氮乙氧甲基)-4-(2-氯苯基)-5-甲氧羰基-6-甲基-1,4-二氢吡啶-3-羧酸盐，并通过分级结晶将该盐分离成其对映异构体形式；(ii) 通过酸化将分离的盐转化为自由酸；(iii) 酯化自由羧基为乙氧羰基；(iv) 还原叠氮基团为氨基，从而产生分离的R-(-)-和S-(+)-氨氯地平，并将分离的氨氯地平形式作为酸加成盐形式或本身进行分离。该发明还包括通过上述过程获得的新型中间体。
• Beresford; Macrae; Alker, Arzneimittel-Forschung/Drug Research, 1989, vol. 39, # 2, p. 201 - 209
  作者：Beresford、Macrae、Alker、Kobylecki

  DOI：——

  日期：——
• Long-acting dihydropyridine calcium antagonists. 9. Structure activity relationships around amlodipine
  作者：D Alker、JE Arrowsmith、SF Campbell、PE Cross

  DOI：10.1016/0223-5234(91)90132-7

  日期：1991.12

  The preparation of a range of 1,4-dihydropyridine analogues of amlodipine has been undertaken and their calcium antagonist activities on rat aorta have been evaluated. Increasing the size of the C5 ester group dramatically reduces calcium antagonist activity, a trend which would be compatible with the carbonyl group of that ester binding to the DHP receptor. Amlodipine analogues with extended C3 ester substituents also have lower potency than amlodipine, possibly because of disruption of a favourable interaction between the protonated amino group on the 2-substituent and the DHP receptor. Replacement of the 6-methyl substituent in amlodipine by alkoxyalkyl groups or electron-withdrawing groups is also detrimental to calcium antagonist activity.
• BERESFORD, A. P.;MACRAE, P. V.;ALKER, D.;KOBYLECKI, R. J., ARZNEIM.-FORSCH., 39,(1989) N, C. 201-209
  作者：BERESFORD, A. P.、MACRAE, P. V.、ALKER, D.、KOBYLECKI, R. J.

  DOI：——

  日期：——