p-nitrophenyl-(methoxy-L-alaninyl)-phosphorochloridate | 142629-82-1

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: p-nitrophenyl-(methoxy-L-alaninyl)-phosphorochloridate
• 英文别名: p-nitrophenylmethoxyalaninyl phosphorochloridate；methyl (2S)-2-[[chloro-(4-nitrophenoxy)phosphoryl]amino]propanoate
• CAS: 142629-82-1
• 化学式: C₁₀H₁₂ClN₂O₆P
• 分子量: 322.642
• InChiKey: FPXUSWBTIHITNX-DSMWMPORSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.9
• 重原子数：
  20
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.3
• 拓扑面积：
  110
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  7

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  司他夫定 、 p-nitrophenyl-(methoxy-L-alaninyl)-phosphorochloridate 在 N-甲基咪唑 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 反应 16.0h， 以53%的产率得到2',3'-didehydro-2',3'-dideoxythymidine 5'-(4-nitrophenyl (methoxyalaninyl)phosphate)
  参考文献：
  名称：

  d4T的芳基氨基磷酸酯衍生物的芳基部分上存在取代基，可以增强细胞培养中的抗HIV功效：结构-活性关系。

  摘要：

  合成了抗HIV药物d4T的新的取代芳基氨基磷酸酯衍生物，作为膜溶性细胞内前药，用于游离的生物活性磷酸盐，从而建立化合物结构与体外抗病毒活性之间的关系。相对于亲本核苷，大多数化合物表现出体外效力的提高，并且与d4T不同，它们在胸苷激酶缺陷型细胞中均保留了全部活性。带有对氯芳基（8e）的化合物在体外表达纳摩尔活性，相对于未取代的氨基磷酸酯而言，活性提高了14倍（与d4T相比，提高了100倍）。使用猪肝酯酶的测定用于建立化合物对酶促降解的稳定性。虽然在体外活性和酶促降解的半衰期之间没有明显的相关性，但由辛醇/水分配系数确定的化合物亲脂性与体外效能之间却有着密切的相关性。我们建议对d4T的氨基磷酸氨基磷酸酯的芳基部分进行取代，从而导致亲脂性增强，这可能通过被动扩散增加前药的细胞摄取，从而导致前药浓度降低时抗病毒效力的表达。

  DOI：

  10.1021/jm9803931
• 作为产物：
  描述：

  对硝基苯酚 在 三乙胺 、 三氯氧磷 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙醚 、 二氯甲烷 为溶剂， 生成 p-nitrophenyl-(methoxy-L-alaninyl)-phosphorochloridate
  参考文献：
  名称：

  氨基磷酸酯ProTide技术的应用显着提高了碳环腺苷衍生物的抗病毒效力。

  摘要：

  我们报告了氨基磷酸酯原核苷酸（ProTide）技术在抗病毒剂碳环L-d4A（L-Cd4A）中的应用。L-Cd4A的苯基甲基丙氨酸基母体ProTide是通过格利雅（Grignard）介导的磷酰氯反应制备的，得到的化合物具有显着改善的抗HIV（2600倍）和HBV活性。我们描述了ProTide的芳基，酯和氨基酸区域的修饰，以及这些变化如何影响抗病毒活性和代谢稳定性。注意到针对HIV和HBV的SAR分别且不同。另外，由D-核苷D-Cd4A和双脱氧类似物L-CddA和D-CddA制备ProTide。与母体药物相比，这些化合物显示出更适度的效能改善。综上所述，当将ProTide方法应用于L-Cd4A时，在体外的效价提高了9000倍，非常成功，抗HIV的能力提高了。为了临床前候选人的选择，我们使用食蟹猴肝脏和肠道S9馏分进行了代谢稳定性研究。

  DOI：

  10.1021/jm060776w

文献信息

• Decomposition Pathways and <i>in Vitro</i> HIV Inhibitory Effects of IsoddA Pronucleotides:  Toward a Rational Approach for Intracellular Delivery of Nucleoside 5‘-Monophosphates
  作者：Gilles Valette、Alain Pompon、Jean-Luc Girardet、Loredana Cappellacci、Palmarisa Franchetti、Mario Grifantini、Paolo La Colla、Anna Giulia Loi、Christian Périgaud、Gilles Gosselin、Jean-Louis Imbach

  DOI：10.1021/jm9507338

  日期：1996.1.1

  The decomposition pathways and kinetics in various biological media and the in vitro anti-HIV-1 and anti-HIV-2 activities of four derivatives of the 5'-mononucleotide of isoddA incorporating carboxylate esterase-labile transient phosphate protecting groups are reported and compared: namely, two mononucleoside aryl phosphoramidate derivatives 1a,b and two mononucleoside phosphotriester derivatives incorporating two S-acyl-2-thioethyl groups 2a,b. All four compounds show better antiviral activity, compared to the parent nucleoside analog isoddA. The results highlight that both types of compounds act as pronucleotides, i.e. they exert their antiviral effect via intracellular delivery of the 5'-mononucleotide of isoddA. The results may give insights for the design of new more efficient pronucleotides.
• US7951787B2
  申请人：——

  公开号：US7951787B2

  公开（公告）日：2011-05-31
• USRE47589E1
  申请人：——

  公开号：USRE47589E1

  公开（公告）日：2019-09-03
• Application of Phosphoramidate ProTide Technology Significantly Improves Antiviral Potency of Carbocyclic Adenosine Derivatives
  作者：Christopher McGuigan、Alshaimaa Hassan-Abdallah、Sheila Srinivasan、Yikang Wang、Adam Siddiqui、Susan M. Daluge、Kristjan S. Gudmundsson、Huiqiang Zhou、Ed W. McLean、Jennifer P. Peckham、Thimysta C. Burnette、Harry Marr、Richard Hazen、Lynn D. Condreay、Lance Johnson、Jan Balzarini

  DOI：10.1021/jm060776w

  日期：2006.11.30

  phosphoramidate pronucleotide (ProTide) technology to the antiviral agent carbocyclic L-d4A (L-Cd4A). The phenyl methyl alaninyl parent ProTide of L-Cd4A was prepared by Grignard-mediated phosphorochloridate reaction and resulted in a compound with significantly improved anti-HIV (2600-fold) and HBV activity. We describe modifications of the aryl, ester, and amino acid regions of the ProTide and how these changes

  我们报告了氨基磷酸酯原核苷酸（ProTide）技术在抗病毒剂碳环L-d4A（L-Cd4A）中的应用。L-Cd4A的苯基甲基丙氨酸基母体ProTide是通过格利雅（Grignard）介导的磷酰氯反应制备的，得到的化合物具有显着改善的抗HIV（2600倍）和HBV活性。我们描述了ProTide的芳基，酯和氨基酸区域的修饰，以及这些变化如何影响抗病毒活性和代谢稳定性。注意到针对HIV和HBV的SAR分别且不同。另外，由D-核苷D-Cd4A和双脱氧类似物L-CddA和D-CddA制备ProTide。与母体药物相比，这些化合物显示出更适度的效能改善。综上所述，当将ProTide方法应用于L-Cd4A时，在体外的效价提高了9000倍，非常成功，抗HIV的能力提高了。为了临床前候选人的选择，我们使用食蟹猴肝脏和肠道S9馏分进行了代谢稳定性研究。
• The Presence of Substituents on the Aryl Moiety of the Aryl Phosphoramidate Derivative of d4T Enhances Anti-HIV Efficacy in Cell Culture:  A Structure−Activity Relationship
  作者：Adam Q. Siddiqui、Carlo Ballatore、Christopher McGuigan、Erik De Clercq、Jan Balzarini

  DOI：10.1021/jm9803931

  日期：1999.2.1

  used to establish the stability of the compounds to enzymatic degradation. While there was no apparent correlation between in vitro activity and half-life of enzymatic degradation, there was a close correlation between compound lipophilicity, determined by octanol/water partition coefficient, and in vitro potency. We suggest that substitutions made to the aryl moiety of the aryl phosphoramidate of d4T

  合成了抗HIV药物d4T的新的取代芳基氨基磷酸酯衍生物，作为膜溶性细胞内前药，用于游离的生物活性磷酸盐，从而建立化合物结构与体外抗病毒活性之间的关系。相对于亲本核苷，大多数化合物表现出体外效力的提高，并且与d4T不同，它们在胸苷激酶缺陷型细胞中均保留了全部活性。带有对氯芳基（8e）的化合物在体外表达纳摩尔活性，相对于未取代的氨基磷酸酯而言，活性提高了14倍（与d4T相比，提高了100倍）。使用猪肝酯酶的测定用于建立化合物对酶促降解的稳定性。虽然在体外活性和酶促降解的半衰期之间没有明显的相关性，但由辛醇/水分配系数确定的化合物亲脂性与体外效能之间却有着密切的相关性。我们建议对d4T的氨基磷酸氨基磷酸酯的芳基部分进行取代，从而导致亲脂性增强，这可能通过被动扩散增加前药的细胞摄取，从而导致前药浓度降低时抗病毒效力的表达。