恩曲替尼 | 1108743-60-7

• 物质功能分类: 原料药 - 抗肿瘤药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪烷类
• 中文名称: 恩曲替尼
• 英文名称: entrectinib
• 英文别名: RXDX-101；N-[5-(3,5-difluorobenzyl)-1H-indazol-3-yl]-4-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-(tetrahydropyran-4-ylamino)benzamide；N-[5-(3,5-difluorobenzyl)-1H-indazol-3-yl]-4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-2-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylamino)benzamide；N-[5-[(3,5-difluorophenyl)methyl]-1H-indazol-3-yl]-4-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-(oxan-4-ylamino)benzamide
• CAS: 1108743-60-7
• 化学式: C₃₁H₃₄F₂N₆O₂
• 分子量: 560.647
• InChiKey: HAYYBYPASCDWEQ-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  717.5±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.340±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO 中≥28.05 mg/mL；不溶于水； ≥9.82 mg/mL，乙醇溶液，超声波

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.7
• 重原子数：
  41
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.35
• 拓扑面积：
  85.5
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  8

ADMET

代谢

CYP3A4负责人类76%的恩曲替尼代谢，包括代谢为活性代谢物M5。[L8081] M5具有与恩曲替尼相似的药理活性，并且在大约40%的母药稳态浓度下存在。在大鼠中，已经识别出六种体内代谢物，包括N-去烷基化、N-氧化物、羟基化和葡萄糖苷酸结合的代谢物。[A183191]

CYP3A4 is responsible for 76% of entrectinib metabolism in humans including metabolism to the active metabolite, M5.[L8081] M5 has similar pharmacological activity to entrectinib and exists at approximately 40% of the steady state concentration of the parent drug. In rats, six in vivo metabolites have been identified including N-dealkylated, N-oxide, hydroxylated, and glucuronide conjugated metabolites.[A183191]

来源:DrugBank

毒理性

• 蛋白质结合

Entrectinib与血浆蛋白的结合率超过99%。

Entrectinib is over 99% bound to plasma proteins.[A183797,L8081]

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

恩曲替尼在单次600毫克给药后的达峰时间（Tmax）为4-5小时。[L8081] 食物对吸收程度没有显著影响。

Entrectinib has a Tmax of 4-5 h after administration of a single 600 mg dose.[L8081] Food does not produce a significant effect on the extent of absorption.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

在单次服用放射性标记的恩曲替尼剂量后，83%的放射性活性出现在粪便中，3%出现在尿液中。[L8081] 在粪便中的剂量中，36%为恩曲替尼，22%为M5。

After a single radio-labeled dose of entrectinib, 83% of radioactivity was present in the feces and 3% in the urine.[L8081] Of the dose in the feces, 36% was present as entrectinib and 22% as M5.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

Entrectinib 的表观分布容积为 551 升。[L8081] 活性代谢物 M5 的表观分布容积为 81.1 升。Entrectinib 已知能够穿越血脑屏障。[A183797]

Entrectinib has an apparent volume of distribution of 551 L.[L8081] The active metabolite, M5, has an apparent volume of distribution of 81.1 L. Entrectinib is known to cross the blood-brain barrier.[A183797]

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

恩曲替尼的表观清除率为19.6 L/h，而其活性代谢物M5的表观清除率为52.4 L/h。

The apparent clearance of entrectinib is 19.6 L/h while the apparent clearance of the active metabolite M5 is 52.4 L/h.[L8081]

来源:DrugBank

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  2-8°C

制备方法与用途

概述

恩曲替尼于2019年6月19日在日本获得批准上市，并在同年8月15日通过FDA审批。该药物用于治疗神经营养酪氨酸受体激酶（NTRK）融合阳性的晚期复发性实体肿瘤成人和儿童患者，以及携带ROS1基因突变的转移性非小细胞肺癌。恩曲替尼是一种新型、可口服的、具有中枢神经系统活性的酪氨酸激酶抑制剂（TKI），能够靶向治疗携带NTRK1/2/3、ROS1和ALK基因融合突变的实体肿瘤，且是唯一一种被证明针对原发性和转移性CNS疾病具有疗效的TRK抑制剂。此外，恩曲替尼没有不良的脱靶活性，并且是首个在日本获批用于治疗靶向NTRK基因融合肿瘤的药物，适用于胰腺、甲状腺、唾液腺、乳腺、结肠直肠和肺癌等多种难以治疗的实体瘤类型。

临床数据

在关键的II期STARTRK-2研究中，恩曲替尼使56.9%的NTRK融合阳性实体瘤患者的肿瘤缩小了一半以上。此外，在10种不同的实体瘤类型中观察到了对恩曲替尼的客观反应（次要终点，中位反应持续时间[DoR]=10.4个月），包括基线时有和没有脑转移的人群。值得注意的是，恩曲替尼还缩小了脑转移患者的肿瘤，颅内反应率高达50.0%。此外，在STARTRK-2研究中接受治疗的患者中，最常见的不良事件为便秘、味觉改变（味觉障碍）、腹泻、头晕、疲劳、肿胀（水肿）、体重增加、贫血、血肌酐增加、呼吸短促和恶心。

药动学

恩曲替尼药动学已在前期临床试验中有所研究。当前所有治疗方案均在餐后30分钟内服用恩曲替尼，结果显示该药物为高血浆蛋白结合率药物，在人体中的血浆蛋白结合率为99.5%，容易穿过血脑屏障。CD1小鼠体内实验显示，平均绝对生物利用度约为77%，脑内的Cmax和AUC约为单剂量给药后血浆暴露量的20%。禁食状态下药物浓度达峰时间为2～4小时，在进食状态下Tmax约5～7小时。在研究剂量100～800mg·m⁻²范围内，恩曲替尼的暴露量呈线性增加，进食状态下的半衰期平均值约为20小时。相关药动学参数如表1所示。

用法用量

儿童推荐剂量为每天一次550mg/m²。

安全性

恩曲替尼耐受性良好，最常见的不良反应包括便秘、味觉改变（味觉障碍）、腹泻、头晕、疲劳、肿胀（水肿）、体重增加、贫血、血肌酐增加、呼吸短促和恶心。剂量限制性毒性主要包括肌酐升高、味觉障碍、疲劳和肺水肿。其他值得注意的不良事件还包括体重增加。

此外，与其他药物不同的是，恩曲替尼引起的体重增加是一个值得重视的不良反应。这些早期研究结果表明，对于具有特异性基因融合的患者来说，恩曲替尼具有很大的希望。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  恩曲替尼 在 水 作用下， 以 丙醇 为溶剂， 生成 N-[5-[(3,5-difluorophenyl)methyl]-1H-indazol-3-yl]-4-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-(oxan-4-ylamino)benzamide;hydrate
  参考文献：
  名称：

  [EN] CRYSTALLINE ENTRECTINIB ANHYDRATE AND MONOHYDRATE FORMS; CRYSTALLINE ENTRECTINIB THF, NITROMETHANE, ISOPROPYL ACETATE AND METHANOL SOLVATE FORMS; PROCESSES FOR PREPARING A CRYSTALLINE ENTRECTINIB ANHYDRATE FORM
  [FR] FORMES CRISTALLINES DE MONOHYDRATE ET D'ANHYDRATE D'ENTRECTINIB; FORMES CRISTALLINES DE SOLVATE DE MÉTHANOL, D'ACÉTATE D'ISOPROPYLE, DE NITROMÉTHANE, D'ENTRECTINIB THF; PROCÉDÉS DE PRÉPARATION D'UNE FORME CRISTALLINE D'ANHYDRATE D'ENTRECTINIB

  摘要：

  本发明涉及恩曲替尼的晶型形式、其制备方法以及含有该晶型形式的药物组合物。恩曲替尼的IUPAC名称为N-[5-[(3,5-二氟苯基)甲基]-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(氧杂-4-基氨基)苯甲酰胺，化学结构如下所示。恩曲替尼用于神经母细胞瘤的治疗。

  公开号：

  WO2021084260A1
• 作为产物：
  描述：

  5-(3,5-二氟苄基)-2-氟苯腈 在 一水合肼 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 正丁醇 为溶剂， 反应 4.0h， 生成 恩曲替尼
  参考文献：
  名称：

  Entrectinib的发现：一种新型的3-氨基吲唑作为一种强力的间变性淋巴瘤激酶（ALK），c-ros癌基因1激酶（ROS1）和Pan-Tropomyosin受体激酶（Pan-TRKs）抑制剂

  摘要：

  间变性淋巴瘤激酶（ALK）是负责不同肿瘤类型发展的受体酪氨酸激酶。尽管2011年批准了首个ALK抑制剂克唑替尼（Xalkori）的卓越临床活性，但耐药性突变和脑转移瘤的出现经常导致患者复发。在我们的ALK药物发现计划中，我们鉴定了化合物1，这是一种在生化和细胞分析中对ALK具有活性的新型3-氨基吲唑。其优化导致了化合物2（entrectinib）是一种对ALK依赖的细胞系具有活性的有效口服ALK抑制剂，可有效穿透不同动物物种的血脑屏障（BBB），并且在体内异种移植模型中非常有效。此外，恩替替尼在最近被发现在几种肿瘤类型中组成性激活的紧密相关的酪氨酸激酶ROS1和TRKs上具有严格的作用。Entrectinib目前正在进行I / II期临床试验，用于治疗受ALK-，ROS1-和TRK阳性肿瘤影响的患者。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.6b00064

文献信息

• [EN] COMBINATION OF CHIMERIC ANTIGEN RECEPTOR THERAPY AND AMINO PYRIMIDINE DERIVATIVES<br/>[FR] THÉRAPIE COMBINÉE PAR RÉCEPTEUR ANTIGÉNIQUE CHIMÉRIQUE ET DÉRIVÉS D'AMINO PYRIMIDINE
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：WO2016164580A1

  公开（公告）日：2016-10-13

  The invention provides compositions and methods for treating diseases associated with expression of CD19, e.g., by administering a recombinant T cell comprising the CD19 CAR as described herein, in combination with a BTK inhibitor, e.g., an amino pyrimidine derivative described herein. The invention also provides kits and compositions described herein.

  这项发明提供了用于治疗与CD19表达相关疾病的组合物和方法，例如，通过给予包含本文所述的CD19 CAR的重组T细胞，结合一种BTK抑制剂，例如，本文所述的氨基嘧啶衍生物。该发明还提供了本文所述的试剂盒和组合物。
• 一种制备恩曲替尼的方法
  申请人：武汉九州钰民医药科技有限公司

  公开号：CN113024521B

  公开（公告）日：2023-01-17

  本发明提供了一种制备恩曲替尼的方法。本发明所述的方法，其反应步数少，提高了反应的总收率；并且路线成熟，反应条件温和，不需要进行极低温反应，后处理简便，有利于大量合成目标产物，纯度可达99.8％，且有利于实现该产品的工业化生产。
• 一种恩曲替尼的制备方法
  申请人：武汉九州钰民医药科技有限公司

  公开号：CN113024522B

  公开（公告）日：2022-10-04

  本发明提供了恩曲替尼的制备方法。本发明的路线反应步数少，提高了反应的总收率；并且路线成熟，反应条件温和，不需要进行极低温反应，后处理简便，有利于大量合成目标产物，纯度可达99.5％以上，且有利于实现该产品的工业化生产。
• [EN] SUBSTITUTED INDAZOLE DERIVATIVES ACTIVE AS KINASE INHIBITORS<br/>[FR] DÉRIVÉS D'INDAZOLE SUBSTITUÉS ACTIFS COMME INHIBITEURS DE KINASES
  申请人：NERVIANO MEDICAL SCIENCES SRL

  公开号：WO2009013126A1

  公开（公告）日：2009-01-29

  Substituted indazole derivatives of formula (I) and pharmaceutically acceptable salts thereof, as defined in the specification, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them are disclosed; the compounds of the invention may be useful in therapy in the treatment of diseases associated with a deregulated protein kinase activity, like cancer.

  公开了公式（I）的吲唑衍生物及其药用盐，如规范中定义的，以及它们的制备方法和包含它们的药物组合物；本发明的化合物可能在治疗与蛋白激酶活性失调相关的疾病，如癌症方面有用。
• 用于抑制激酶活性的吲唑类化合物及其组合 物及应用
  申请人：深圳市塔吉瑞生物医药有限公司

  公开号：CN108623576B

  公开（公告）日：2021-01-08

  本发明涉及抑制激酶活性的吲唑类化合物，以及涉及它们的制备和用途。具体地，该发明公开了式(I)所示的吲唑类化合物，或其晶型、前药、药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂合物或水合物的药物组合物。本发明化合物及包含该化合物的组合物对激酶蛋白具有优异的抑制性，同时具有更好的药代动力学参数特性，能够提高化合物在动物体内的药物浓度，以及提高药物疗效和安全性。