4-methyl-1-(2-(piperazin-1-yl)ethyl)-5-((4-((6-(2,2,2-trifluoroethyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)piperidin-1-yl)methyl)-1H-indole-2-carbonitrile

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吲哚及其衍生物
• 英文名称: 4-methyl-1-(2-(piperazin-1-yl)ethyl)-5-((4-((6-(2,2,2-trifluoroethyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)piperidin-1-yl)methyl)-1H-indole-2-carbonitrile
• 英文别名: 4-Methyl-1-(2-piperazin-1-ylethyl)-5-[[4-[[6-(2,2,2-trifluoroethyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino]piperidin-1-yl]methyl]indole-2-carbonitrile；4-methyl-1-(2-piperazin-1-ylethyl)-5-[[4-[[6-(2,2,2-trifluoroethyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino]piperidin-1-yl]methyl]indole-2-carbonitrile
• 化学式: C₃₀H₃₅F₃N₈S
• 分子量: 596.723
• InChiKey: MRTDAGRWCGGOBC-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.2
• 重原子数：
  42
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.5
• 拓扑面积：
  113
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  11

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  4-methyl-1-(2-(piperazin-1-yl)ethyl)-5-((4-((6-(2,2,2-trifluoroethyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)piperidin-1-yl)methyl)-1H-indole-2-carbonitrile 在 palladium on activated charcoal 、 甲酸铵 、 甲烷 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 甲醇 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 12.0h， 生成 4-(2-(2-cyano-4-methyl-5-((4-((6-(2,2,2-trifluoroethyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)piperidin-1-yl)methyl)-1H-indol-1-yl)ethyl)piperazine-1-sulfonamide
  参考文献：
  名称：

  阻断二价蛋白质-蛋白质相互作用的复杂性：Menin-混合谱系白血病相互作用的高效抑制剂的开发。

  摘要：

  menin 和混合谱系白血病 1 (MLL1) 之间的蛋白质-蛋白质相互作用在具有 MLL1 基因易位的急性白血病和实体瘤的发展中起着重要作用。在这里，我们报告了新一代 menin-MLL1 抑制剂的开发，该抑制剂是通过基于噻吩并嘧啶类化合物的结构优化确定的。这项工作产生了化合物 28 (MI-1481)，它显示出对 menin-MLL1 相互作用的非常有效的抑制作用（IC50 = 3.6 nM），代表了迄今为止报道的最有效的可逆 menin-MLL1 抑制剂。menin-28 复合物的晶体结构揭示了与 Glu366 的氢键和疏水相互作用，这有助于 28 的强抑制活性。化合物 28 在 MLL 白血病细胞和 MLL 白血病模型体内也表现出明显的活性。因此，

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.8b00071
• 作为产物：
  描述：

  tert-butyl 4-(2-((methylsulfonyl)oxy)ethyl)piperazine-1-carboxylate 在 四氯化锡 、 三乙酰氧基硼氢化钠 、 caesium carbonate 、 三乙胺 作用下， 以 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 23.0h， 生成 4-methyl-1-(2-(piperazin-1-yl)ethyl)-5-((4-((6-(2,2,2-trifluoroethyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)piperidin-1-yl)methyl)-1H-indole-2-carbonitrile
  参考文献：
  名称：

  阻断二价蛋白质-蛋白质相互作用的复杂性：Menin-混合谱系白血病相互作用的高效抑制剂的开发。

  摘要：

  menin 和混合谱系白血病 1 (MLL1) 之间的蛋白质-蛋白质相互作用在具有 MLL1 基因易位的急性白血病和实体瘤的发展中起着重要作用。在这里，我们报告了新一代 menin-MLL1 抑制剂的开发，该抑制剂是通过基于噻吩并嘧啶类化合物的结构优化确定的。这项工作产生了化合物 28 (MI-1481)，它显示出对 menin-MLL1 相互作用的非常有效的抑制作用（IC50 = 3.6 nM），代表了迄今为止报道的最有效的可逆 menin-MLL1 抑制剂。menin-28 复合物的晶体结构揭示了与 Glu366 的氢键和疏水相互作用，这有助于 28 的强抑制活性。化合物 28 在 MLL 白血病细胞和 MLL 白血病模型体内也表现出明显的活性。因此，

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.8b00071

文献信息

• [EN] METHODS OF PROMOTING BETA CELL PROLIFERATION<br/>[FR] PROCÉDÉS DE PROMOTION DE LA PROLIFÉRATION DE CELLULES BÊTA
  申请人：KURA ONCOLOGY INC

  公开号：WO2018106818A1

  公开（公告）日：2018-06-14

  The present disclosure provides methods of promoting proliferation of a pancreatic cell. The methods are useful for the treatment of diabetes and other diseases characterized by impaired glucose tolerance.

  本公开提供了促进胰岛细胞增殖的方法。这些方法对于治疗糖尿病和其他以葡萄糖耐量受损为特征的疾病非常有用。
• [EN] THIENOPYRIMIDINE AND THIENOPYRIDINE COMPOUNDS AND METHODS OF USE THEREOF<br/>[FR] COMPOSÉS DE THIÉNOPYRIMIDINE ET DE THIÉNOPYRIDINE ET LEURS PROCÉDÉS D'UTILISATION
  申请人：UNIV MICHIGAN

  公开号：WO2016040330A1

  公开（公告）日：2016-03-17

  The present disclosure provides compounds and methods for inhibiting the interaction of menin with its upstream or downstream signaling molecules including but not limited to MLL1, MLL2 and MLL-fusion oncoproteins. Compounds of the disclosure may be used in methods for the treatment of a wide variety of cancers and other diseases associated with one or more of MLL1, MLL2, MLL fusion proteins, and menin.

  本公开提供了抑制menin与其上游或下游信号分子相互作用的化合物和方法，包括但不限于MLL1、MLL2和MLL融合致癌蛋白。本公开的化合物可用于治疗与MLL1、MLL2、MLL融合蛋白和menin之一或多个相关的各种癌症和其他疾病的方法。
• [EN] COMPOSITIONS COMPRISING THIENOPYRIMIDINE AND THIENOPYRIDINE COMPOUNDS AND METHODS OF USE THEREOF<br/>[FR] COMPOSITIONS COMPRENANT DES COMPOSÉS THIÉNOPYRIMIDINE ET THIÉNOPYRIDINE ET PROCÉDÉS D'UTILISATION ASSOCIÉS
  申请人：UNIV MICHIGAN

  公开号：WO2014164543A1

  公开（公告）日：2014-10-09

  The present invention relates generally to thienopyrimidine and thienopyridine class compounds and methods of use thereof. In particular embodiments, the present invention provides compositions comprising thienopyrimidine and thienopyridine class compounds and methods of use to inhibit the interaction of menin with MLL1, MLL2 and MLL-fusion oncoproteins (e.g., for the treatment of leukemia, solid cancers and other diseases dependent on activity of MLL1, MLL2, MLL fusion proteins, and/or menin).

  本发明通常涉及噻吩嘧啶和噻吩吡啶类化合物及其使用方法。在特定实施例中，本发明提供包含噻吩嘧啶和噻吩吡啶类化合物的组合物和使用方法，以抑制Menin与MLL1、MLL2和MLL融合癌基因蛋白的相互作用（例如，用于治疗白血病、实体肿瘤和其他依赖于MLL1、MLL2、MLL融合蛋白和/或Menin活性的疾病）。
• COMPOSITIONS COMPRISING THIENOPYRIMIDINE AND THIENOPYRIDINE COMPOUNDS AND METHODS OF USE THEREOF
  申请人：THE REGENTS OF THE UNIVERSITY OF MICHIGAN

  公开号：US20160046647A1

  公开（公告）日：2016-02-18

  The present invention relates generally to thienopyrimidine and thienopyridine class compounds and methods of use thereof. In particular embodiments, the present invention provides compositions comprising thienopyrimidine and thienopyridine class compounds and methods of use to inhibit the interaction of menin with MLL1, MLL2 and MLL-fusion oncoproteins (e.g., for the treatment of leukemia, solid cancers and other diseases dependent on activity of MLL1, MLL2, MLL fusion proteins, and/or menin).

  本发明涉及噻吩嘧啶和噻吩啶类化合物及其使用方法。在特定实施例中，本发明提供包含噻吩嘧啶和噻吩啶类化合物的组合物以及使用方法，以抑制Menin与MLL1、MLL2和MLL融合癌蛋白的相互作用（例如，用于治疗依赖于MLL1、MLL2、MLL融合蛋白和/或Menin活性的白血病、实体癌和其他疾病）。
• Thienopyrimidine and thienopyridine compounds and methods of use thereof
  申请人：The Regents of the University of Michigan

  公开号：US10246464B2

  公开（公告）日：2019-04-02

  The present disclosure provides compounds and methods for inhibiting the interaction of menin with its upstream or downstream signaling molecules including but not limited to MLL1, MLL2 and MLL-fusion oncoproteins. Compounds of the disclosure may be used in methods for the treatment of a wide variety of cancers and other diseases associated with one or more of MLL1, MLL2, MLL fusion proteins, and menin.

  本公开提供了抑制 menin 与其上游或下游信号分子（包括但不限于 MLL1、MLL2 和 MLL 融合肿瘤蛋白）相互作用的化合物和方法。本公开的化合物可用于治疗与 MLL1、MLL2、MLL 融合蛋白和 menin 中的一种或多种相关的多种癌症和其它疾病。