atropine | 51-55-8

• 物质功能分类: 原料药 - 神经系统用药 - 拟胆碱药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 生物碱及其衍生物 - 托烷生物碱
• 英文名称: atropine
• 英文别名: (RS)-hyoscyamine；Atropin；DL-tropic acid tropane-3endo-yl ester；DL-Tropasaeure-tropan-3endo-ylester；α-(hydroxymethyl)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl ester endo-(+/-)-benzeneacetic acid；Hyoscyamine；[(1S,5R)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl] (2S)-3-hydroxy-2-phenylpropanoate
• CAS: 51-55-8
• 化学式: C₁₇H₂₃NO₃
• 分子量: 289.375
• InChiKey: RKUNBYITZUJHSG-VFSICIBPSA-N

物化性质

• 熔点：
  115-118 °C
• 沸点：
  431.53°C (rough estimate)
• 密度：
  1.0470 (rough estimate)
• 闪点：
  2℃
• 溶解度：
  H2O: 2 mg/mL
• 颜色/状态：
  SILKY, TETRAGONAL NEEDLES FROM EVAPORATING ALCOHOL
• 水溶性：
  -1.91
• 稳定性/保质期：
  AFFECTED BY LIGHT & HEAT
• 旋光度：
  SPECIFIC OPTICAL ROTATION (ALCOHOL): -21.0 DEG AT 20 °C/D
• 解离常数：
  K= 1.9X10-12 AT 19 °C
• 碰撞截面：
  169.7 Ų [M+H]+ [CCS Type: TW, Method: calibrated with polyalanine and drug standards]

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.8
• 重原子数：
  21
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.59
• 拓扑面积：
  49.8
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  4

ADMET

代谢

洋金花碱大部分不被代谢，然而一小部分会被水解成托品和托品酸。

Hyoscyamine is largely unmetabolized, however a small amount is hydrolyzed into tropine and tropic acid.

来源:DrugBank

代谢

兔肝匀浆含有能将(-)-莨菪碱水解为托品和(-)-托品酸的(-)-莨菪碱酰基水解酶，但不能裂解(+)-莨菪碱。

LIVER HOMOGENATES OF RABBITS CONTAINING (-)-HYOSCYAMINE ACYLHYDROLASE HYDROLYZED (-)-HYOSCYAMINE TO TROPINE AND(-)-TROPIC ACID BUT DID NOT CLEAVE (+)-HYOSCYAMINE.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 肝毒性

尽管在过去几十年里被广泛使用，但莨菪碱并未与肝酶升高或临床上明显的肝脏损伤病例有关联。其安全性较高的一个主要原因可能与每日低剂量和有限的使用期限有关。 关于抗胆碱能药物的安全性和潜在肝毒性的参考资料，在抗胆碱能药物概览部分之后给出。 药物类别：胃肠系统用药；抗胆碱能药物

Despite widespread use over many decades, hyoscyamine has not been linked to episodes of liver enzyme elevations or clinically apparent liver injury. A major reason for its safety may relate to the low daily dose and limited duration of use. References on the safety and potential hepatotoxicity of anticholinergics are given together after the Overview section on Anticholinergic Agents. Drug Class: Gastrointestinal Agents; Anticholinergic Agents

来源:LiverTox

毒理性

• 相互作用

L-东莨菪碱（0.3毫克/千克）预防了对小鼠由胆碱能和肾上腺素能药物诱导的流涎，而不影响伴随的温度反应。当在注射肾上腺素促涎剂前30分钟给药时，它没有抑制硫酸-D-amphetamine引起的流涎，但仍然减少了由酒石酸L-异丙肾上腺素引起的流涎。

L-HYOSCYAMINE (0.3 MG/KG) PREVENTED THE SALIVATION INDUCED IN MICE BY CHOLINERGIC AND ADRENERGIC DRUGS WITHOUT AFFECTING THE ACCOMPANYING TEMP RESPONSES. WHEN GIVEN 30 MIN BEFORE THE INJECTION OF AN ADRENERGIC SIALAGOGUE, IT DID NOT INHIBIT THE SALIVATION INDUCED BY D-AMPHETAMINE SULFATE BUT STILL DIMINISHED THAT CAUSED BY L-ISOPROTERENOL BITARTRATE.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 人类毒性摘录

...扩大瞳孔并麻痹调节视力/这不会产生严重后果，除非前房在解剖学上异常浅，在这种情况下可能会诱导急性青光眼。在使用颠茄眼药水后已经报道了急性青光眼的病例...

...DILATES PUPIL & PARALYZES ACCOMMODATION FOR NEAR /VISION/ THIS HAS NO SERIOUS RESULT UNLESS ANTERIOR CHAMBER IS ANATOMICALLY ABNORMALLY SHALLOW, IN WHICH CASE ACUTE GLAUCOMA MAY BE INDUCED. CASES OF ACUTE GLAUCOMA HAVE BEEN REPORTED AFTER USE OF HYOSCYAMINE IN EYEDROPS...

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 人类毒性摘录

症状和体征...摄入后迅速发展...口腔变得干燥和灼热；吞咽和说话困难或不可能，有明显口渴。视力模糊，对光敏感显著。皮肤热、干燥和潮红。可能出现皮疹，尤其是面部、颈部和躯干上部；可能会脱屑。儿童更容易出现阿托品皮疹。体温升高，尤其是婴儿。脉搏弱且非常快，但在婴儿和老年人中，心动过速可能不明显。心悸显著，血压可能升高。有时会注意到尿急和排尿困难。腹部可能会膨胀，尤其是婴儿。/颠茄生物碱/

SYMPTOMS & SIGNS...DEVELOP PROMPTLY AFTER INGESTION... MOUTH BECOMES DRY & BURNS; SWALLOWING & TALKING ARE DIFFICULT OR IMPOSSIBLE, THERE IS MARKED THIRST. VISION IS BLURRED, & PHOTOPHOBIA IS PROMINENT. SKIN IS HOT, DRY, & FLUSHED. RASH MAY APPEAR, ESPECIALLY OVER FACE, NECK & UPPER PART OF TRUNK; DESQUAMATION MAY FOLLOW. ATROPINE RASH IS MORE LIKELY TO OCCUR IN CHILDREN. BODY TEMP RISES, ESP IN INFANTS. PULSE IS WEAK & VERY RAPID, BUT IN INFANTS & OLD PEOPLE TACHYCARDIA MAY NOT BE PRONOUNCED. PALPITATION IS PROMINENT, & BLOOD PRESSURE MAY BE ELEVATED. URINARY URGENCY & DIFFICULTY IN MICTURITION ARE SOMETIMES NOTED. ABDOMINAL DISTENTION MAY DEVELOP, ESP IN INFANTS. /BELLADONNA ALKALOIDS/

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 人类毒性摘录

口中毒后，患者表现出不安、兴奋、混乱，并出现虚弱、眩晕和肌肉失调。行走和言语受到干扰。有时会出现恶心和呕吐。行为和精神症状可能暗示急性有机精神症。记忆力受损，定向力错误，幻觉（尤其是视觉幻觉）常见，意识模糊，躁狂和谵妄并不罕见。这种综合症通常持续48小时或更长时间，并可能伴有癫痫发作。只有在严重中毒的情况下，才会出现抑郁和循环衰竭；血压下降，呼吸不足，经过一段瘫痪和昏迷期后，因呼吸衰竭而死亡。/颠茄生物碱/

/AFTER ORAL POISONING/ PT IS RESTLESS, EXCITED, CONFUSED & EXHIBITS WEAKNESS, GIDDINESS & MUSCULAR INCOORDINATION. GAIT & SPEECH ARE DISTURBED. NAUSEA & VOMITING SOMETIMES OCCUR. BEHAVIOR & MENTAL SYMPTOMS MAY SUGGEST ACUTE ORGANIC PSYCHOSIS. MEMORY IS DISTURBED, ORIENTATION IS FAULTY, HALLUCINATIONS (ESP VISUAL) ARE COMMON, SENSORIUM IS CLOUDED, & MANIA & DELIRIUM ARE NOT UNUSUAL. ...SYNDROME OFTEN LASTS 48 HR OR LONGER & MAY BE PUNCTUATED BY CONVULSIONS. DEPRESSION & CIRCULATORY COLLAPSE OCCUR ONLY IN...SEVERE INTOXICATION; BLOOD PRESSURE DECLINES, RESPIRATION BECOMES INADEQUATE, & DEATH DUE TO RESP FAILURE FOLLOWS AFTER PERIOD OF PARALYSIS & COMA. /BELLADONNA ALKALOIDS/

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

• 吸收

洋地黄毒苷通过舌下和口服途径完全吸收，尽管关于Cmax（最大血药浓度）、Tmax（达到最大血药浓度的时间）和AUC（血药浓度-时间曲线下面积）的确切数据不易获得。

Hyoscyamine is completely absorbed by sublingual and oral routes, though exact data regarding the Cmax, Tmax, and AUC are not readily available.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

大多数莨菪碱以未代谢的母体化合物形式通过尿液排出体外。

The majority of hyoscyamine is eliminated in the urine as the unmetabolized parent compound.

来源:DrugBank

安全信息

• TSCA：
  Yes
• 危险等级：
  6.1
• 危险品标志：
  T+
• 安全说明：
  S25,S26,S36,S45
• 危险类别码：
  R26/28
• WGK Germany：
  3
• 海关编码：
  2939999090
• RTECS号：
  CK0700000
• 危险品运输编号：
  1544

制备方法与用途

概述

阿托品是从茄科植物颠茄（Atropa belladonna）、曼陀罗（Datura stramonium）或莨菪（Hyoscyamus niger）中提取的生物碱。天然存在的不稳定的左旋茛菪碱经过化学处理后，转化为稳定的消旋体阿托品。此外，阿托品也可以通过化学合成获得，并常用其硫酸盐形式。它是一种白色结晶性粉末，无臭、味苦，易溶于水和醇，遇碱性药物会分解。

阿托品能阻断M-胆碱受体，从而拮抗乙酰胆碱或其类似物的毒蕈碱样作用。主要作用如下：

1. 松弛平滑肌：对过度活动或处于痉挛状态的内脏平滑肌有明显放松效果。
2. 抑制腺体分泌：通过阻断M-胆碱受体减少唾液腺、汗腺及其他腺体分泌，但对胃酸分泌影响较小。
3. 眼科作用：表现为散瞳、升高眼内压及调节麻痹。
4. 心血管系统作用：较大剂量可解除迷走神经对心脏的抑制，使心率加快；大剂量能扩张皮肤和内脏血管，解除小动脉痉挛。
5. 中枢神经系统兴奋：大剂量时出现烦躁不安、多言及谵妄等；中毒剂量则产生幻觉、定向障碍、不随意运动及惊厥。

药代动力学

口服后阿托品迅速被胃肠道吸收，并迅速分布到全身组织，也能通过胎盘进入胎儿循环。临床研究表明，肌内注射2mg后，24小时内约85～88%经尿排出，其中约5%以原形出现，33%为其代谢产物；少量在粪便及其他分泌物中排出。

使用方法

阿托品主要用于：

• 内脏平滑肌痉挛引起的绞痛：0.3mg口服或0.5mg皮下、肌内或静注。
• 虹膜睫状体炎：0.5～1%液滴眼；全身麻醉前给药，减少呼吸道及唾液分泌，0.5mg皮下注射。
• 水银剂中毒引起的阿斯综合征：2mg静注及1～2mg皮下注射，病情好转后每半小时静注2mg。
• 小儿夜尿症及其他痉挛症状。

物理化学性质

阿托品是一种低毒物质，LD₅₀(大鼠，经口) 622 mg/kg。它可作为解痉药物，并用于眼科扩瞳、治疗干草热和肠痉挛。阿托品是副交感神经抑制剂，具有多方面药理作用，如抗胆碱等。目前已有合成的专一作用替代品，例如后马托品。

生产方法

可以从茄科东莨菪属植物唐古特山莨菪或喜马拉雅山莨菪的根中提取阿托品，或者通过人工合成获得。颠茄叶可经提取左旋茛菪碱，并经过消旋化、重结晶精制而得到阿托品。

性质与用途

阿托品被分类为有毒物品，具有高毒性。口服大鼠LD50: 500 毫克/公斤；口服小鼠LD50: 75毫克/公斤。其燃烧时产生有毒氮氧化物烟雾，并可能引起视觉改变、瞳孔放大及肌肉无力等症状。

储运与灭火

阿托品应储存在通风低温干燥处，避免与食品原料混放。可用干粉、泡沫、沙土、二氧化碳或雾状水进行灭火。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  atropine 在 氢氧化钾 作用下， 生成 3-tropanol
  参考文献：
  名称：

  Stereoisomeric Quaternary Ammonium Derivatives of Tropine Having a Pseudoasymmetric Nitrogen Atom

  摘要：

  DOI：

  10.1021/ja01109a047
• 作为产物：
  描述：

  莨菪碱 生成 atropine
  参考文献：
  名称：

  Goris; Costy, Bulletin des Sciences Pharmacologiques, vol. 29, p. 115

  摘要：

  DOI：

文献信息

• Isotopically labelled tropane alkaloids. The synthesis of (RS)-[3?, 3?-2H2]- and (RS)-[1?-13C, 3?, 3?-2H2]- hyoscyamines for metabolism studies in plants
  作者：Stephen Patterson、David O'Hagan

  DOI：10.1002/jlcr.543

  日期：2002.3.15

  A synthetic route to isotopically labelled forms of the tropane alkaloid hyoscyamine, including (RS)-[3′, 3′,-2H2]- (2a) and (RS)-[1′-13C, 3′, 3′,-2H2]- (2b) hyoscyamines, involving the reaction between phenylacetyl tropine and formaldehyde is described. The isotopically labelled products enable the metabolism of hyoscyamine to be studied in plants such as Datura stramonium. Copyright © 2002 John Wiley & Sons, Ltd.

  描述了一种制备托烷类生物碱莨菪碱同位素标记形式的综合路线，包括（RS）- [3', 3',-2H2]-（2a）和（RS）- [1'-13C 3', 3',-2H2]-（2b）莨菪碱，涉及苯乙酰托品与甲醛的反应。这些同位素标记产物使得能够在曼陀罗等植物中研究莨菪碱的代谢。版权所有 © 2002 约翰威立父子有限公司。
• Detection and Identification of Side Reactions of Halogenated Hydrocarbon Solvents with Amines of Pharmaceutical Interest by Secondary Processes to the Neutralizations of Sulphonphthaleinic Dyes with These Amines
  作者：Alberto Hernandez Gainza、Roy Ikemefula Konyeaso、Rafael Asenjo Asenjo

  DOI：10.1002/jps.2600830223

  日期：1994.2

  generate (dye-, amineH+) and [dye2-, (amineH+)2] ion associates that show two absorption bands in the visible spectrum. An unidentified third absorption band; which appears with a high amine concentration, proves that halogenated hydrocarbon solvents (dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, and carbon tetrachloride) give side reactions with amines (atropine, tropine, quinine, ephedrine, and

  在有机溶剂中，胺与二氢质子酸染料之间的中和反应生成（dye-，amineH +）和[dye2-，（amineH +）2]离子缔合，在可见光谱中显示出两个吸收带。未知的第三吸收带；胺浓度高时，证明卤代烃溶剂（二氯甲烷，氯仿，1,2-二氯乙烷和四氯化碳）与胺（阿托品，特罗平，奎宁，麻黄碱和阿玛琳）产生副反应，生成季铵盐盐，N-卤代烷基卤化铵（[N（+）-RX，X-]）。季铵盐的分子量是胺和溶剂的总和。（N（+）-RX，X-）离子通过取代反应与[dye2-，（amineH +）2]发生反应，形成（dye2-，amineH +，N（+）-RX）和（dye2-，（N（+）-RX）2]缔合了第三吸收带。胺溶剂副反应相对于胺是一阶的，是非常缓慢的过程，速率常数值从399.4 h-1（阿托品-二氯甲烷反应）到15.8 h-1（阿托品-1,2-二氯乙烷反应） 。速率常数随所用卤代烃中所测胺的碱度而增加。速率
• RESOLUTION OF ENANTIOMERS BY HPLC ON CELLULOSE<i>TRANS</i>- AND<i>CIS</i>-TRIS(4-PHENYLAZOPHENYLCARBAMATE)
  作者：Yoshio Okamoto、Hideaki Sakamoto、Koichi Hatada、Masahiro Irie

  DOI：10.1246/cl.1986.983

  日期：1986.6.5

  Cellulose tris(4-phenylazophenylcarbamate) (CPAPC) having azobenzene pendant groups was adsorbed on silica gel to use as a chiral stationary phase for HPLC. Pure trans-CPAPC resolved many racemic compounds, whereas 70% cis-CPAPC showed very poor resolving power.

  具有偶氮苯悬挂基团的纤维素三(4-苯偶氮苯基氨基甲酸酯)(CPAPC)被吸附在硅胶上，作为高效液相色谱法的立体定向固定相。纯转式CPAPC能够拆分许多外消旋化合物，而70%顺式CPAPC则显示出非常低下的拆分能力。
• PREVENTIVE AND/OR REMEDY FOR HAND AND FOOT SYNDROME
  申请人：ONO Pharmaceutical Co., Ltd.

  公开号：EP2554184A1

  公开（公告）日：2013-02-06

  The agent for the prevention and/or treatment of Hand-Foot Syndrome comprising a compound with anticholinergic activity can be provided. The agent for the prevention and/or treatment of Hand-Foot Syndrome comprising a compound with anticholinergic activity can be safely administered to the patients with Hand-Foot Syndrome, and has shown the superior preventive and/or treatment effect against Hand-Foot Syndrome.

  可以提供由具有抗胆碱能活性的化合物组成的预防和/或治疗手足综合征的制剂。由具有抗胆碱能活性的化合物组成的预防和/或治疗手足综合征的制剂可安全地用于手足综合征患者，并显示出对手足综合征具有卓越的预防和/或治疗效果。
• Kraut, Justus Liebigs Annalen der Chemie, 1865, vol. 133, p. 96
  作者：Kraut

  DOI：——

  日期：——