山莨菪碱 | 55869-99-3

• 物质功能分类: 原料药 - 神经系统用药 - 拟胆碱药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 生物碱及其衍生物 - 托烷生物碱
• 中文名称: 山莨菪碱
• 中文别名: 7-羟基莨菪碱
• 英文名称: (-)-Anisodamine
• 英文别名: 6β-hydroxyhyoscyamine；[(1R,3S,5R,6S)-6-hydroxy-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl] (2S)-3-hydroxy-2-phenylpropanoate
• CAS: 55869-99-3；85760-60-7
• 化学式: C₁₇H₂₃NO₄
• 分子量: 305.374
• InChiKey: WTQYWNWRJNXDEG-RBZJEDDUSA-N

物化性质

• 熔点：
  62-63 °C
• 沸点：
  474.6±45.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.27
• 溶解度：
  H2O：≥5mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.9
• 重原子数：
  22
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.59
• 拓扑面积：
  70
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  5

安全信息

• WGK Germany：
  3

制备方法与用途

山莨菪碱

概述：

本品为一种抗胆碱药，用于缓解平滑肌痉挛和解除血管痉挛等。主要用于治疗胃肠绞痛、胆道痉挛及各种内脏绞痛。

适应症与用途

• 胃肠道绞痛
• 胆道痉挛
• 支气管哮喘缓解平滑肌痉挛
• 眼底检查和眼部手术前的散瞳

用法用量

具体用药需根据医生指导，一般成人一次5-10mg，每日2-3次。儿童按体重给药。

不良反应

• 常见口干、面红、轻度扩瞳及视近物模糊等
• 少见心率加快、排尿困难等症状
• 过量可出现阿托品样中毒症状

禁忌症

• 对本品过敏者
• 颅内压增高患者
• 出血性疾病（如脑出血急性期）患者
• 青光眼患者
• 前列腺增生者
• 尿潴留患者
• 哺乳期妇女

注意事项与相互作用

• 不可与地西泮在同一注射器中应用
• 治疗感染性休克时需配合其他治疗措施
• 滴注过程中若出现排尿困难，可肌内注射新斯的明或氢溴酸加兰他敏解除症状
• 与其他抗胆碱药合用可能导致不良反应增加
• 与维生素K合用治疗黄疸型肝炎有优势
• 与西沙必利合用可能降低疗效
• 可减少抗结核药物的肝损害

规格

• 片剂: 5mg，10mg；
• 注射剂：5mg（1ml），10mg（1ml），20mg（1ml）；
• 滴眼液：由山莨菪碱2g、氯化钠8.5g、甲基纤维素2.5g、眼用溶媒1 000ml配制而成。

主要参考资料

• [1]孔繁瑶 主编.兽医大辞典.北京：中国农业出版社.1999.第345页.
• [2]http://www.wiki8.com/shanlangdangjian_33191/.
• [3]陈吉生 主编.新编临床药物学.北京：中国中医药出版社.2013.

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  山莨菪碱 在 alpha-酮戊二酸 、 Atropa belladonna C-terminally hexahistidine-tagged hyoscyamine 6β-hydroxylase 、 iron(II) sulfate 、 sodium ascorbate 、 catalase 作用下， 反应 1.0h， 生成 东莨菪碱
  参考文献：
  名称：

  Functional characterization of recombinant hyoscyamine 6β-hydroxylase from Atropa belladonna

  摘要：

  (-)-东莨菪碱是阿托品的旋光纯形式，而其衍生物天仙子胺是托品烷生物碱的一种，在药物中有着广泛应用。东莨菪碱6β-羟化酶（H6H，EC 1.14.11.11），一种单体α-酮戊二酸依赖型双加氧酶，通过两步连续反应将(-)-东莨菪碱转化为其中间体6,7-环氧衍生物——天仙子胺。本研究中，我们对毒蕈（Atropa belladonna）来源的H6H（AbH6H）进行了克隆、异源表达、纯化及功能表征。实验发现，AbH6H的催化效率较低，尤其是在第二次氧化反应中，这可能是毒蕈相比同属其他物种产生更少天仙子胺的原因之一。潜在的最终环氧化前体——6,7-脱氢东莨菪碱，通过体外O-18标记实验，证实其并非天仙子胺生物合成的必要中间体。此外，托品烷环中的氮原子在底物识别过程中扮演了关键角色。版权 © 2012 Elsevier Ltd. 保留所有权利。

  DOI：

  10.1016/j.bmc.2012.05.042
• 作为产物：
  描述：

  氢溴酸天仙子胺 在 alpha-酮戊二酸 、 Anisodus tanguticus hyoscyamine 6β-hydroxylase 、 iron(II) sulfate 作用下， 以 various solvent(s) 为溶剂， 反应 2.0h， 生成 山莨菪碱
  参考文献：
  名称：

  Molecular Cloning, Expression and Characterization of Hyoscyamine 6β-Hydroxylase from Hairy Roots ofAnisodus tanguticus

  摘要：

  唐古特茴香是茄科植物唐古特的本土药用植物之一，可产生抗胆碱能生物碱，如透明质酸、6δ²-羟基透明质酸和东莨菪碱。透明质酸 6δ²-羟化酶（H6H）是东莨菪碱生物合成途径中的一个关键酶，它催化透明质酸的羟化和 6δ²-羟基透明质酸环氧化物的形成，从而生成东莨菪碱。从唐古拉毛根中分离出了 H6H 的全长 cDNA。对克隆的 cDNA 进行核苷酸序列分析后发现，其开放阅读框长达 1035 bp，编码 344 个氨基酸，与其他已知的 H6H 具有高度同源性。等效氨基酸序列显示了 2-氧代戊二酸依赖性二加氧酶的典型结构。在大肠杆菌中表达并纯化了唐古牛 H6H，以进行酶功能分析。这项研究对重组 AtH6H 进行了鉴定，结果表明它能从透明质酸生成东莨菪碱。

  DOI：

  10.1055/s-2005-837825

文献信息

• 7β-Hydroxyhyoscyamine from Duboisia myoporoides-D. leichhardtii hybrid and Hyoscyamus albus
  作者：Kanji Ishimaru、Koichiro Shimomura

  DOI：10.1016/0031-9422(89)80374-7

  日期：1989.1

  Abstract A new tropane alkaloid, 7β-hydroxyhyoscyamine was isolated, together with 6β-hydroxyhyoscyamine, hyoscyamine, norhyoscyamine, scopolamine and tropine, from the leaves of Duboisia hybrid M-II-8-6 (crossbred between D. myoporoides and D. leichhardtii ) and the hairy roots of Hyoscyamus albus .

  摘要 从D. myoporoides 和D. leichhardtii 杂交的Duboisia 杂种M-II-8-6 的叶子中分离到了一种新的莨菪烷生物碱7β-羟基莨菪碱，以及6β-羟基莨菪碱、莨菪碱、正莨菪碱、东莨菪碱和托品。和Hyoscyamus albus的毛根。
• Changes in Regioselectivity of H Atom Abstraction during the Hydroxylation and Cyclization Reactions Catalyzed by Hyoscyamine 6β-Hydroxylase
  作者：Richiro Ushimaru、Mark W. Ruszczycky、Hung-wen Liu

  DOI：10.1021/jacs.8b11585

  日期：2019.1.16

  catalyzes the oxidation of hyoscyamine to scopolamine via two separate reactions: hydroxylation followed by oxidative cyclization. Both of these reactions are expected to involve H atom abstraction from each of two adjacent carbon centers (C6 vs C7) in the substrate. During hydroxylation, there is a roughly 85:1 preference for H atom abstraction from C6 versus C7; however, this inverts to a 1:16 preference

  莨菪碱 6β-羟化酶 (H6H) 是一种 αKG 依赖性非血红素铁氧化酶，可通过两个独立的反应催化莨菪碱氧化为东莨菪碱：羟基化和氧化环化。预计这两个反应都涉及从底物中两个相邻碳中心（C6 与 C7）中的每一个中提取 H 原子。在羟基化过程中，从 C6 和 C7 中提取 H 原子的比例大约为 85:1；然而，这在环化过程中转化为 1:16 的偏好。此外，在氘代底物存在下的 18O 掺入实验与催化铁（IV）-氧配合物能够在羟基化过程中支持额外配体的配位一致。
• Evidence for Modulation of Oxygen Rebound Rate in Control of Outcome by Iron(II)- and 2-Oxoglutarate-Dependent Oxygenases
  作者：Juan Pan、Eliott S. Wenger、Megan L. Matthews、Christopher J. Pollock、Minakshi Bhardwaj、Amelia J. Kim、Benjamin D. Allen、Robert B. Grossman、Carsten Krebs、J. Martin Bollinger

  DOI：10.1021/jacs.9b06689

  日期：2019.9.25

  halogenation results from R• coupling to a halogen ligand cis to the hydroxide. We previously suggested that halogenases control substrate-cofactor disposition to disfavor oxygen rebound and permit halogen coupling to prevail. Here, we explored the general implication that, when a ferryl intermediate can ambiguously target two substrate carbons for different outcomes, rebound to the site capable of the alternative

  铁 (II)- 和 2-氧戊二酸依赖性 (Fe/2OG) 加氧酶生成铁 (IV)-氧代（铁基）中间体，可以从脂肪族碳 (RH) 中提取氢。羟基化通过生成的底物自由基 (R•) 和 Fe(III)-OH 复合物的氧（“氧回弹”）的偶联进行。Fe(III)-OH/R• 状态的不同命运导致了非羟基化结果；例如，卤化是由 R• 与卤素配体顺式结合而产生的。我们以前建议卤化酶控制底物-辅因子的配置，以不利于氧反弹并允许卤素偶联占上风。在这里，我们探讨了一般含义，当一个 Ferrel 中间体可以模糊地针对不同结果的两个底物碳时，回弹到能够产生替代结果的位点应该比到相邻的单独羟基化位点慢。我们评估了 (i) 卤化酶 SyrB2 的这一预测，它专门羟基化附加在其载体蛋白上的正缬氨酸的 C5，但可以氯化或羟基化 C4 和 (ii) 两种双功能酶，通常在将氧偶联到第二个碳之前羟基化一个碳（产生氧杂环）但可以在
• Preparative separation of four isomers of synthetic anisodamine by HPLC and diastereomer crystallization
  作者：Tong Wu、Jiu-Xin Zhu、Qian Wei、Ping Li、Li-Bo Wang、Jian Huang、Jin-Hui Wang、Li-Ke Tang、Li-Jun Wu、Chang Li、Wei-Na Han

  DOI：10.1002/chir.23026

  日期：2019.1

  marketed as synthetic anisodamine (mixture of four isomers, 654‐2) in China. To preparative resolution and comparison of the bioactivities of the four isomers of synthetic anisodamine, current work explores an economic and effective separation method by using preparative high performance liquid chromatography (HPLC) and diastereomer crystallization. Their absolute configurations were established by single‐crystal

  山iso碱（654-1）是一种著名的胆碱能拮抗剂，在中国以合成山iso碱（四种异构体的混合物654-2）销售。为了制备拆分和合成山iso碱的四种异构体的生物活性比较，当前工作通过使用制备型高效液相色谱（HPLC）和非对映异构体结晶探索了一种经济有效的分离方法。它们的绝对构型是通过单晶X射线衍射和圆二色性方法确定的。每种异构体的纯度均超过95％。其中，654-2-A2（6R，2'S构型）对卡巴胆预处理小肠的张力比654-2和其他异构体更好。还尝试了不使用HPLC的直接分离方法，该方法仍在开发中。
• Absolute configuration determination and conformational analysis of (−)-(3<i>S</i>,6<i>S</i>)-3α,6β-diacetoxytropane using vibrational circular dichroism and DFT techniques
  作者：Marcelo A. Muñoz、Orlando Muñoz、Pedro Joseph-Nathan

  DOI：10.1002/chir.20734

  日期：——

  considered conformations showed two distinctive spectral ranges, one between 1300 and 1200 cm−1, and the other one in the 1150–950 cm−1 region. When compared with the experimental VCD spectrum, the first spectral region confirmed the calculated conformational preferences, whereas the second region showed little change with conformation, thus allowing the determination of the absolute configuration of 1 as

  使用振动圆二色性（VCD）光谱确定了由（-）-6β-羟基hydroxy基胺2制备的半合成（-）-3α，6β-乙酰氧烷1的绝对构型。使用DFT在B3LYP / DGDZVP理论水平上使用DFT计算了八个更稳定的构象异构体的振动光谱（IR和VCD），它们在前10 kcal / mol范围内占总相对丰度的99.97％。计算出的所有已考虑构象的VCD光谱均显示出两个不同的光谱范围，一个在1300至1200 cm -1之间，另一个在1150-950 cm -1之间。地区。与实验VCD光谱相比，第一个光谱区域确认了计算的构象偏好，而第二个区域显示随构象的变化很小，因此可以确定1的绝对构型为（3 S，6 S）-3α，6β ‐diacetoxytropane。此外，第二区域中的条带显示1和2之间的相似性在实验和计算的VCD光谱中，表明这些谱带主要与刚性环烷环系统的绝对构型有关，因为它们显示构象独立性，取代