马拉维若 | 376348-65-1

• 物质功能分类: 原料药 - 人工合成抗感染类药 - 抗病毒类药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 生物碱及其衍生物 - 托烷生物碱
• 中文名称: 马拉维若
• 中文别名: 马拉韦若；马拉韦罗；4,4-二氟-N-[(1S)-3-[(1R,5S)-3-(3-甲基-5-异丙基-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]-1-苯基丙基]环己烷-1-甲酰胺
• 英文名称: Maraviroc
• 英文别名: (4,4-difluoro-N-[(1S)-3-[(1R,3S,5S)-3-[3-methyl-5-(propan-2-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl]-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]-1-phenylpropyl]cyclohexane-1-carboxamidic acid)；4,4-difluoro-N-((S)-3-((1R,3R,5S)-3-(3-isopropyl-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-1-phenylpropyl)cyclohexanecarboxamide；4,4-difluro-N-((S)-3-((1S,3R)5R)-3-(3-isopropyl-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl-1-phenylpropyl)cyclohexanecarboxamide；4,4-difluoro-N-{(1S)-3-[exo-3-(3-isopropyl-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]-1-phenylpropyl}cyclohexanecarboxamide；4,4-difluoro-cyclohexanecarboxylic acid {3-[3-(3-isopropyl-5-methyl-[1,2,4]triazol-4-yl)-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-8-yl]-1-phenyl-propyl}-amide
• CAS: 376348-65-1
• 化学式: C₂₉H₄₁F₂N₅O
• 分子量: 513.674
• InChiKey: GSNHKUDZZFZSJB-QYOOZWMWSA-N

物化性质

• 熔点：
  79-81°C
• 密度：
  1.29±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  二甲基亚砜：>30mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.95
• 重原子数：
  37.0
• 可旋转键数：
  8.0
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.69
• 拓扑面积：
  63.05
• 氢给体数：
  1.0
• 氢受体数：
  5.0

安全信息

• 危险品标志：
  Xn
• 安全说明：
  S22,S36
• 危险类别码：
  R48/22
• WGK Germany：
  1
• 危险品运输编号：
  NONH for all modes of transport
• 海关编码：
  2934999090
• 危险性防范说明：
  P280,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302

制备方法与用途

抗HIV新药马拉维若

马拉维若是2007年8月6日由美国食品药品监督管理局批准上市的一种抗HIV新药。该药物由辉瑞公司研发，是一种CCR5受体拮抗剂。由于CCR5受体是HIV感染的必经途径，因此马拉维若可以作为一种广谱抗HIV药物。

生物活性

Maraviroc (UK-427857) 是一种CCR5拮抗剂，能作用于MIP-1α、MIP-1β和RANTES，在无细胞试验中IC50值分别为3.3 nM、7.2 nM和5.2 nM。Maraviroc 可用于治疗HIV感染。

靶点

Target	Value
CCR5 (Cell-free assay)	-
MIP-1α (Cell-free assay)	3.3 nM
RANTES (Cell-free assay)	5.2 nM
MIP-1β (Cell-free assay)	7.2 nM

体外研究

Maraviroc 抑制MIP-1β刺激的γ-S-GTP 结合到HEK-293细胞膜上，说明 Maraviroc 可抑制GDP-GTP 在CCR5/G 蛋白复合体上的交换。它也抑制趋化因子诱导的细胞内钙重新分配的下游事件，在作用于 MIP-1β、MIP-1α 和RANTES时，IC50s 为7到30 nM。Maraviroc 即使在高达10 μM 的浓度下也不会触发细胞内钙释放，表明它缺乏CCR5兴奋剂活性，并不能诱导CCR5内化。低纳摩尔浓度的Maraviroc 也有效作用于 HIV-1 Ba-L。它可以抑制所有200种假型病毒，平均IC90为13.7 nM。在浓度高达其IC50的1000倍时，Maraviroc 对其他chemokine receptors (CCR1, 2, 3, 4, 7, 8; CXCR1, 2) 没有相关临床程度的抑制作用。

体内研究

Maraviroc 在大鼠体内的半衰期为0.9小时，在犬类体内的半衰期为2.3小时。按2 mg/kg剂量口服给药后，犬类在1.5小时后达到 Cmax(256 ng/ml)，生物有效性为40%。Maraviroc 大约有30%的给药剂量从肠道吸收。

雌性RAG-hu小鼠通过阴道内部加入 Maraviroc 凝胶后再注入HIV-1 1小时，结果显示 Maraviroc 凝胶处理的小鼠完全免受 HIV-1 感染，而安慰剂处理的小鼠全部感染。在安慰剂处理的病毒感染小鼠内，CD4 T细胞明显下降，而在Maraviroc 处理的小鼠中水平稳定。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  马拉维若 、 磷酸 以 乙醇 为溶剂， 反应 11.5h， 以to obtain 10 gm of crystalline form 4 of maraviroc phosphate的产率得到
  参考文献：
  名称：

  CRYSTALLINE FORMS OF MARAVIROC PHOSPHATE AND PROCESS FOR MARAVIROC AMORPHOUS FORM

  摘要：

  本发明提供了马拉维罗克磷酸盐的新型晶体形式、其制备方法和包含它们的药物组合物。本发明还提供了马拉维罗克非晶形态的新型制备方法和包含它的药物组合物。

  公开号：

  US20130211091A1
• 作为产物：
  描述：

  (3S)-3-{[(4,4-difluorocyclohexyl)carbonyl]amino}-3-phenylpropanoic acid 在 苯硅烷 、 zinc diacetate 作用下， 以 氯苯 、 甲苯 为溶剂， 生成 马拉维若
  参考文献：
  名称：

  实用的羧酸催化还原胺化

  摘要：

  我们报道了使用羧酸作为标称亲电子试剂的胺的还原烷基化反应。该两步反应利用了苯基硅烷的双重反应性，涉及硅烷介导的酰胺化，然后是 Zn(OAc) 2催化的酰胺还原。该反应适用于多种胺和羧酸，并已得到大规模证明（305 mmol 胺）。抗逆转录病毒药物马拉韦罗的聚合合成中体现了叔酰胺中间体和仲酰胺中间体的还原速率差异。机理研究表明，酰胺化步骤中残留的 0.5 当量羧酸负责生成具有增强反应性的硅烷还原剂，从而可以还原以前在锌/苯基硅烷体系中不反应的仲酰胺。

  DOI：

  10.1039/d0sc02271c

文献信息

• [EN] SPIROCYCLIC HETEROCYCLE COMPOUNDS USEFUL AS HIV INTEGRASE INHIBITORS<br/>[FR] COMPOSÉS HÉTÉROCYCLIQUES SPIROCYCLIQUES UTILES COMME INHIBITEURS DU VIH
  申请人：MERCK SHARP & DOHME

  公开号：WO2016094198A1

  公开（公告）日：2016-06-16

  The present invention relates to Spirocyclic Heterocycle Compounds of Formula (I): (I) and pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein A, B, X, R1, R2, R3 and R4 are as defined herein. The present invention also relates to compositions comprising at least one Spirocyclic Heterocycle Compound, and methods of using the Spirocyclic Heterocycle Compounds for treating or preventing HIV infection in a subject.

  本发明涉及式(I)的螺环杂环化合物及其药学上可接受的盐，其中A、B、X、R1、R2、R3和R4如本文所定义。本发明还涉及包含至少一种螺环杂环化合物的组合物，以及使用螺环杂环化合物治疗或预防受试者的HIV感染的方法。
• [EN] DERIVATIVES OF AMANITA TOXINS AND THEIR CONJUGATION TO A CELL BINDING MOLECULE<br/>[FR] DÉRIVÉS DE TOXINES D'AMANITES ET LEUR CONJUGAISON À UNE MOLÉCULE DE LIAISON CELLULAIRE
  申请人：HANGZHOU DAC BIOTECH CO LTD

  公开号：WO2017046658A1

  公开（公告）日：2017-03-23

  Derivatives of Amernita toxins of Formula (I), wherein, formula (a) R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6, R 7, R 8, R 9, R 10, X, L, m, n and Q are defined herein. The preparation of the derivatives. The therapeutic use of the derivatives in the targeted treatment of cancers, autoimmune disorders, and infectious diseases.

  Amernita毒素的衍生物的化学式（I），其中，化学式（a）中的R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8、R 9、R 10、X、L、m、n和Q在此处被定义。这些衍生物的制备。这些衍生物在靶向治疗癌症、自身免疫性疾病和传染病中的治疗用途。
• [EN] A CONJUGATE OF A CYTOTOXIC AGENT TO A CELL BINDING MOLECULE WITH BRANCHED LINKERS<br/>[FR] CONJUGUÉ D'UN AGENT CYTOTOXIQUE À UNE MOLÉCULE DE LIAISON CELLULAIRE AVEC DES LIEURS RAMIFIÉS
  申请人：HANGZHOU DAC BIOTECH CO LTD

  公开号：WO2020257998A1

  公开（公告）日：2020-12-30

  Provided is a conjugation of cytotoxic drug to a cell-binding molecule with a side-chain linker. It provides side-chain linkage methods of making a conjugate of a cytotoxic molecule to a cell-binding ligand, as well as methods of using the conjugate in targeted treatment of cancer, infection and immunological disorders.

  提供了一种将细胞毒性药物与一个侧链连接分子结合的共轭物。它提供了制备细胞毒性分子与细胞结合配体的共轭物的侧链连接方法，以及在靶向治疗癌症、感染和免疫性疾病中使用该共轭物的方法。
• [EN] CROSS-LINKED PYRROLOBENZODIAZEPINE DIMER (PBD) DERIVATIVE AND ITS CONJUGATES<br/>[FR] DÉRIVÉ DE DIMÈRE DE PYRROLOBENZODIAZÉPINE RÉTICULÉ (PBD) ET SES CONJUGUÉS
  申请人：HANGZHOU DAC BIOTECH CO LTD

  公开号：WO2020006722A1

  公开（公告）日：2020-01-09

  A novel cross-linked cytotoxic agents, pyrrolobenzo-diazepine dimer (PBD) derivatives, and their conjugates to a cell-binding molecule, a method for preparation of the conjugates and the therapeutic use of the conjugates.

  一种新型的交联细胞毒剂，吡咯苯并二氮杂环二聚体（PBD）衍生物，以及它们与细胞结合分子的结合物，一种制备这些结合物的方法以及这些结合物的治疗用途。
• [EN] AZADECALIN DERIVATIVES AS INHIBITORS OF HUMAN IMMUNODEFICIENCY VIRUS REPLICATION<br/>[FR] DÉRIVÉS D'AZADÉCALINE EN TANT QU'INHIBITEURS DE LA RÉPLICATION DU VIRUS DE L'IMMUNODÉFICIENCE HUMAINE
  申请人：VIIV HEALTHCARE UK (NO 5) LTD

  公开号：WO2018002848A1

  公开（公告）日：2018-01-04

  Compounds having drug and bio-affecting properties, their pharmaceutical compositions and methods of use are set forth. In particular, azadecaline derivatives that possess unique antiviral activity are provided as HIV maturation inhibitors, as represented by compounds of Formula (I). These compounds are useful for the treatment of HIV and AIDS.

  具有药物和生物影响特性的化合物，其药物组合物和使用方法已列出。具体来说，提供了具有独特抗病毒活性的阿扎德卡林衍生物，作为HIV成熟抑制剂，如化合物(I)的公式所代表的那样。这些化合物对于治疗HIV和艾滋病是有用的。