2-Oxoclopidogrel

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: 2-Oxoclopidogrel
• 英文别名: (SR)-methyl 2-(2-chlorophenyl)-2-(2-oxo-7,7a-dihydrothieno-[3,2-c]pyridin-5(2H,4H,6H)-yl)acetate；Methyl alpha-(2-oxo 2,4,5,6,7,7a-hexahydro thieno [3,2-c] 5-pyridyl) (2-chloro phenyl)-acetate；5-(α-methoxycarbonyl-2-chlorobenzyl)-2-oxo-2,4,5,6,7,7a-hexahydrothieno[3,2-c]pyridine；Methyl 2-(2-chlorophenyl)-2-(2-oxo-2,6,7,7a-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-5(4H)-yl)acetate；methyl 2-(2-chlorophenyl)-2-(2-oxo-4,6,7,7a-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-5-yl)acetate
• 化学式: C₁₆H₁₆ClNO₃S
• 分子量: 337.827
• InChiKey: JBSAZVIMJUOBNB-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.6
• 重原子数：
  22
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.38
• 拓扑面积：
  71.9
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  2-Oxoclopidogrel 在 glucose-6-phosphate dehydrogenase 、 谷胱甘肽 、 pooled microsome from human liver 、 Cytosol 作用下， 以 aq. phosphate buffer 为溶剂， 反应 0.83h， 生成 Clopidogrel active metabolite
  参考文献：
  名称：

  Formation, Reactivity, and Antiplatelet Activity of Mixed Disulfide Conjugates of Clopidogrel

  摘要：

  在这项工作中，我们研究了氯吡格雷的各种混合二硫化物共轭物的形成、反应性和抗血小板活性。结果表明，人肝微粒体（HLMs）从 2-oxoclopidogrel 生成活性代谢物（AM）的过程在很大程度上受到所用硫醇还原剂的影响。在测试的 10 种硫醇化合物中，谷胱甘肽（GSH）产生 AM 的效率最高，为 167 小摩尔 AM/分钟/毫克 HLM。有趣的是，在 6-氯哒嗪-3-硫醇（CPT）、2,5-二甲基呋喃-3-硫醇和 3-硝基吡啶-2-硫醇（NPT）存在下，没有形成 AM，而只形成了混合二硫化物共轭物。这些硫醇化合物共轭物的质谱（MS）和 MS2 光谱证实了 AM 与硫醇还原剂之间存在混合二硫键连接。动力学研究表明，混合二硫轭合物能够与 GSH 交换硫醇，从而释放 AM，二阶速率常数为 1.2 到 28 M-1s-1。经 1 mM GSH 预处理后，CPT 和 NPT 的混合二硫化物共轭物显示出对血小板聚集的强效抑制作用，证实 AM 是氯吡格雷抗血小板活性的原因。总之，我们的研究结果为细胞色素 P450（P450）介导的生物活化机制提供了强有力的支持，该机制涉及谷胱甘肽共轭物的初始形成，然后与另一个 GSH 分子进行硫醇-二硫化物交换，从而释放 AM。此外，本研究中发现的稳定的混合二硫化物共轭物提供了一个平台，无需 P450 介导的生物活化即可定量生成治疗 AM。可以进一步探索这一特性，以克服氯吡格雷治疗中的个体差异。

  DOI：

  10.1124/mol.112.084392
• 作为产物：
  描述：

  2-(2-氯苯基)-2-羟基乙酸甲酯 在 4-二甲氨基吡啶 、 potassium hydrogencarbonate 、 三乙胺 作用下， 以 二氯甲烷 、 乙腈 为溶剂， 反应 30.0h， 生成 2-Oxoclopidogrel
  参考文献：
  名称：

  Overcoming Clopidogrel Resistance: Discovery of Vicagrel as a Highly Potent and Orally Bioavailable Antiplatelet Agent

  摘要：

  A series of optically active 2-hydroxytetrahydrothienopyridine derivatives were designed and synthesized as prodrugs of clopidogrel thiolactone in order to overcome clopidogrel resistance. The final compounds were evaluated for their inhibitory effect on ADP-induced platelet aggregation in rats. Compound 9a was selected for further in vitro and in vivo metabolism studies, since its potency was comparable to that of prasugrel and was much higher than that of clopidogrel. Preliminary pharmacokinetic study results showed that the bioavailability of clopidogrel thiolactone generated from 9a was 6-fold higher than that generated from clopidogrel, implying a much lower clinically effective dose for 9a in comparison with clopidogrel. In summary, 9a (vicagrel) holds great promise as a more potent and a safer antiplatelet agent that might have the following advantages over clopidogrel: (1) no drug resistance for CYP2C19 poor metabolizers; (2) lower dose-related toxicity due to a much lower effective dose; (3) faster onset of action.

  DOI：

  10.1021/jm300038c

文献信息

• 噻吩吡啶类衍生物及其制备方法和用途
  申请人：陕西合成药业股份有限公司

  公开号：CN107304215A

  公开（公告）日：2017-10-31

  本发明属于药物化学技术领域，具体公开了噻吩吡啶类衍生物及其制备方法和用途。本发明通过对噻吩吡啶类化合物的结构进行改造，合成了一系列噻吩吡啶类衍生物新化合物，主要包括和阿司匹林和阿司匹林衍生物进行成酯；化合物进入体内后迅速代谢为有效代谢产物，成功避开了CYP2C19酶的代谢，可直接代谢为活性化合物而发挥药效，从而解决了噻吩吡啶类化合物抵抗问题，有效提高了化合物抗血栓活性，而对出血风险无显著影响，同时这类化合物对肝肾具较理想的保护作用，对其他心血管疾病亦具有潜在的治疗意义。
• Synthesis of Biologically Active Piperidine Metabolites of Clopidogrel: Determination of Structure and Analyte Development
  作者：Scott A. Shaw、Balu Balasubramanian、Samuel Bonacorsi、Janet Caceres Cortes、Kevin Cao、Bang-Chi Chen、Jun Dai、Carl Decicco、Animesh Goswami、Zhiwei Guo、Ronald Hanson、W. Griffith Humphreys、Patrick Y. S. Lam、Wenying Li、Arvind Mathur、Brad D. Maxwell、Quentin Michaudel、Li Peng、Andrew Pudzianowski、Feng Qiu、Shun Su、Dawn Sun、Adrienne A. Tymiak、Benjamin P. Vokits、Bei Wang、Ruth Wexler、Dauh-Rurng Wu、Yingru Zhang、Rulin Zhao、Phil S. Baran

  DOI：10.1021/acs.joc.5b00632

  日期：2015.7.17

  Clopidogrel is a prodrug anticoagulant with active metabolites that irreversibly inhibit the platelet surface GPCR P2Y12 and thus inhibit platelet activation. However, gaining an understanding of patient response has been limited due to imprecise understanding of metabolite activity and stereochemistry, and a lack of acceptable analytes for quantifying in vivo metabolite formation. Methods for the

  氯吡格雷是具有活性代谢产物的前药抗凝剂，其不可逆地抑制血小板表面GPCR P2Y 12并因此抑制血小板活化。然而，由于对代谢物活性和立体化学的不精确了解，以及缺乏用于量化体内代谢物形成的可接受分析物，对患者反应的了解受到了限制。公开了用于产生氯吡格雷的所有生物活性代谢物，其立体化学分配以及通过三种概念上正交的途径开发稳定的分析物的方法。
• MEDICINAL COMPOSITION
  申请人：DAIICHI PHARMACEUTICAL CO., LTD.

  公开号：EP1319399A1

  公开（公告）日：2003-06-18

  A pharmaceutical composition containing a drug (A), a waxy substance (B), and synthetic aluminum silicate and/or hydrous silicon dioxide (C). The invention provides a granular pharmaceutical composition suitable for providing a pharmaceutical characterized in that adhesion of granules thereof onto a granulation apparatus during granulation is minimized and caking of the granules is suppressed.

  一种药物组合物，包含药物（A）、蜡状物质（B）和合成氧化铝硅和/或水合二氧化硅（C）。该发明提供了一种颗粒状药物组合物，适用于提供一种药物，其特点在于在制粒过程中减少颗粒粘附到制粒设备上，并抑制颗粒结块。
• 不饱和环胺吡啶二硫衍生物制备方法及其医药用途
  申请人：北京沃邦医药科技有限公司

  公开号：CN112812098A

  公开（公告）日：2021-05-18

  本发明涉及药物化学领域，具体涉及一系列不饱和环胺吡啶二硫衍生物，本发明还公开了上述化合物的制备方法及其医药用途。本发明首次公开了新型不饱和环胺吡啶二硫衍生物、其制备方法及用途，尤其用于治疗动脉粥样硬化疾病、心肌梗死、中风、外周动脉疾病、急性冠脉综合征和抗血管形成手术期间的血栓形成。
• 氯吡格雷代谢活性体二硫衍生物、其制备方法及医药用途
  申请人：北京翼方生物科技有限责任公司

  公开号：CN111484446A

  公开（公告）日：2020-08-04

  本发明涉及药物化学领域，提供一系列氯吡格雷代谢活性体二硫衍生物、药学上可接受的盐或溶剂化物。这些化合物与氯吡格雷相比，具有更优的代谢特征，能够绕过人体内P450系统，具备很好的成药性。本发明还公开了上述化合物的制备方法及其在医药领域尤其是心脑血管血栓或栓塞性疾病药物领域的用途。