ethyl 2-oxobicyclo[3.1.0]hexane-6-carboxylate

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: ethyl 2-oxobicyclo[3.1.0]hexane-6-carboxylate
• 英文别名: ethyl (1R,5S,6R)-2-oxobicyclo[3.1.0]hexane-6-carboxylate
• 化学式: C₉H₁₂O₃
• 分子量: 168.192
• InChiKey: WTXWGJHLNCVWJH-APQOSEDMSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.3
• 重原子数：
  12
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.78
• 拓扑面积：
  43.4
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  3

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  ethyl 2-oxobicyclo[3.1.0]hexane-6-carboxylate 在 magnesium bis(monoperoxyphthalate)hexahydrate 、 碳酸氢钠 、 三乙胺 作用下， 以 甲醇 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 21.0h， 生成 (1SR,3RS,5RS,6SR)-3-hydroxy-2-oxo-bicyclo[3.1.0]hexane-6-carboxylic acid ethyl ester
  参考文献：
  名称：

  [EN] 1,4,5,6-TETRAHYDRO-PYRIMIDIN-2-YLAMINE COMPOUNDS
  [FR] COMPOSÉS DE 1,4,5,6-TÉTRAHYDRO-PYRIMIDIN-2-YLAMINE

  摘要：

  这项发明涉及以下公式中的化合物，其中R1至R9如下所述，或其药学上可接受的盐。这些化合物是BACE2抑制剂，可用作治疗和/或预防糖尿病等疾病的药物，特别是2型糖尿病和其他代谢性疾病的治疗药物。

  公开号：

  WO2012019966A1
• 作为产物：
  描述：

  ethyl (1S,2S,3S,4R,5R,7S,8R)-6-oxotetracyclo[6.2.1.02,7.03,5]undec-9-ene-4-carboxylate 在 palladium on activated charcoal 氢气 作用下， 以 乙醇 为溶剂， 反应 25.0h， 生成 ethyl 2-oxobicyclo[3.1.0]hexane-6-carboxylate
  参考文献：
  名称：

  有效的逆Diels-Alder策略新颖地合成不对称双环[3.1.0]己烷衍生物

  摘要：

  描述了对映体纯的双环[3.1.0]己烷-2-一-6-羧酸乙酯（1）的首次制备，该有价值的合成中间体。合成的关键是逆Diels-Alder反应。描述了允许3至4的高产率热转化的条件。

  DOI：

  10.1016/s0040-4039(96)02025-4

文献信息

• Asymmetric Sulfonium Ylide Mediated Cyclopropanation: Stereocontrolled Synthesis of (+)-LY354740
  作者：Varinder K. Aggarwal、Emma Grange

  DOI：10.1002/chem.200500693

  日期：2006.1

  were established as follows: use of a preformed ylide, absence of base, hindered ester (to reduce ylide-mediated betaine equilibration), and low concentration. Under these conditions high enantioselectivity (95 % ee) was achieved, albeit with low diastereocontrol. Our model for selectivity has been applied to other sulfonium ylide mediated cyclopropanation reactions and successfully accounts for the

  酯稳定的鎓盐与环戊烯酮的反应生成（+）-5（（1S，5R，6S）-2-氧代双环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯），这是药理学上重要的化合物的重要前体（+）-LY354740已使用在催化（硫化物，Cu（acac）2，重氮乙酸乙酯，60摄氏度）和化学计量模式（ulf盐，碱，室温）下运行的手性硫化物进行了研究。发现所用的反应条件对非对映选择性和对映选择性都具有主要影响。在催化条件下，观察到良好的对映选择性，具有低非对映选择性，但在化学计量条件下，观察到低对映选择性，具有高非对映选择性。当以高稀释度进行化学计量反应时，非对映选择性降低。这表明发生了碱介导的甜菜碱平衡（相对于高稀释度下的闭环而言是缓慢的）。在此模型的基础上，建立实现高对映选择性的条件如下：使用预先形成的叶立德，无碱，受阻酯（以减少叶立德介导的甜菜碱平衡）和低浓度。在这些条件下，尽管非对映异构控制较低，但仍实现了高对映选择性（95％e
• Process Development of (1<i>S</i>,2<i>S</i>,5<i>R</i>,6<i>S</i>)- Spiro[bicyclo[3.1.0]hexane-2‘,5‘-dioxo-2,4‘-imidazolidine]-6-carboxylic Acid, (<i>R</i>)-α-Methylbenzenemethanamine Salt (LSN344309)
  作者：Ossama M. Rasmy、Radhe K. Vaid、Michael J. Semo、Erik C. Chelius、Roger L. Robey、Charles A. Alt、Gary A. Rhodes、Jeffery T. Vicenzi

  DOI：10.1021/op049829e

  日期：2006.1.1

  process for the synthesis of 4 and its resolution to obtain (1S,2S,5R,6S)-spiro[bicyclo[3.1.0]hexane-2‘,5‘-dioxo-2,4‘-imidazolidine]-6-carboxylic acid, (R)-α-methylbenzenemethanamine salt (5) are described. Starting from the inexpensive raw 2-cyclopenten-1-one and sulfur ylide 1 the racemic bicyclo keto ester 2 was synthesized. Reaction of 2 with potassium cyanide and ammonium carbonate under Bücherer−Berg's

  合成4及其拆分制备（1 S，2 S，5 R，6 S）-螺[bicyclo [3.1.0]己烷-2'，5'-dioxo-描述了2,4'-咪唑烷] -6-羧酸，（R）-α-甲基苯甲胺盐（5）。从廉价的原料2-环戊烯-1-酮和硫叶立德开始1外消旋双环酮酯2的合成。的反应2与下布赫尔-伯格的反应条件，得到外消旋的氰化钾和碳酸铵3以80％的产率。水解3然后用（R）-（+）-α-甲基苄胺进行拆分，在优化的条件下得到优异的收率和纯度4。还讨论了原始发现过程的改进，以适应安全和环境要求，以扩大制造工厂的规模。
• Design, Synthesis, and Pharmacological Characterization of (+)-2-Aminobicyclo[3.1.0]hexane-2,6-dicarboxylic Acid (LY354740):  A Potent, Selective, and Orally Active Group 2 Metabotropic Glutamate Receptor Agonist Possessing Anticonvulsant and Anxiolytic Properties
  作者：James A. Monn、Matthew J. Valli、Steven M. Massey、Rebecca A. Wright、Craig R. Salhoff、Bryan G. Johnson、Trevor Howe、Charles A. Alt、Gary A. Rhodes、Roger L. Robey、Kelly R. Griffey、Joseph P. Tizzano、Mary J. Kallman、David R. Helton、Darryle D. Schoepp

  DOI：10.1021/jm9606756

  日期：1997.2.1

  closely approximate the proposed bioactive conformation of glutamate when acting at group 2 metabotropic glutamate receptors (mGluRs). The racemic target molecule (+/-)-9, its C2-diastereomer (+/-)-16, and its enantiomers (+)-9 (LY354740) and (-)-9 (LY366563) were prepared by an efficient, stereocontrolled, and high-yielding synthesis from 2-cyclopentenone. Our hypothesis that 9 could interact with

  将2-氨基双环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸（9）设计为谷氨酸的构象约束类似物。对于9，确定α-氨基酸和远端羧基官能度的相对位置的关键扭转角（tau 1和tau 2）受约束，其中tau 1 = 166.9度或202度，tau 2 = 156度。我们假设9在作用于第2组代谢型谷氨酸受体（mGluRs）时，将接近拟议的谷氨酸生物活性构象。外消旋目标分子（+/-）-9，其C2-非对映异构体（+/-）-16和对映异构体（+）-9（LY354740）和（-）-9（LY366563）由2-环戊烯酮进行立体控制和高产率的合成。（9）可以在第2组mGluRs上以高亲和力和特异性相互作用的假设得到了（+/-）-9（EC50 = 0.086 +/- 0.025 microM）及其对映体（+）-9（EC50 = 0.055 +/- 0.017 microM）是大鼠大脑皮质切片制剂中第2组mGluR的强效激动
• Synthesis, SARs, and Pharmacological Characterization of 2-Amino-3 or 6-fluorobicyclo[3.1.0]hexane-2,6-dicarboxylic Acid Derivatives as Potent, Selective, and Orally Active Group II Metabotropic Glutamate Receptor Agonists
  作者：Atsuro Nakazato、Toshihito Kumagai、Kazunari Sakagami、Ryoko Yoshikawa、Yoshiko Suzuki、Shigeyuki Chaki、Hisanaka Ito、Takeo Taguchi、Shigetada Nakanishi、Shigeru Okuyama

  DOI：10.1021/jm000346k

  日期：2000.12.1

  might slightly change the relative conformation of three functional groups, the amino group and two carboxylic acids, which have important roles in mediating the interaction between group II mGluRs and their ligand, compared with the CH(2) group of 4, oxygen atom of 5, and sulfur atom of 6. (1R,2S,5S,6S)-2-Amino-6-fluoro-4-oxobicyclo[3.1. 0]hexane-2,6-dicarboxylic acid monohydrate ((+)-14, MGS0028) exhibited

  高选择性和口服活性的II族代谢型谷氨酸受体激动剂（+）-2-氨基双环[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸（4，LY354740），对该组的研究越来越感兴趣II mGluR。我们的兴趣集中在化合物4的构象约束形式上，因为似乎刚性形式不仅导致对II组mGluR的选择性而且具有口服活性。因此，我们基于分子的大小（与氢原子非常相似）和该原子的电负性（对分子中电子分布的影响）和碳-氟键能，将氟原子引入化合物4中。化合物（+）-7（MGS0008）是3-氟衍生物7-10中最好的化合物，保留了化合物4对mGluR2和mGluR3的激动活性（（+）-7：EC（50）= 29.4 +/- 3.3 nM和45.4 +/- 8。mGluR2和mGluR3分别为4 nM；4：mGluR2和mGluR3的EC（50）= 18.3 +/- 1.6 nM和62.8 +/- 12 nM），并提高了化合物4的口服活性（（+）-7：ED（50）=
• The synthesis of isotopically labeled (+)-2-aminobicyclo[3.1.0]hexane-2,6-carboxylic acid and its 2-oxa- and 2-thia-analogs
  作者：William J. Wheeler、Douglas D. O'Bannon、Joseph H. Kennedy、James A. Monn、Roger W. Tharp-Taylor、Matthew J. Valli、Fengjiun Kuo

  DOI：10.1002/jlcr.956

  日期：2005.7

  As part of a program aimed at the design of conformationally constrained analogs of glutamic acid, (+)-2-aminobicyclo[3.1.0]hexane-2,6-carboxylic acid (1), identified as a highly potent, selective, group II metabotropic glutamate receptor agonist has been synthesized and studied clinically. Heterocyclic analogs of 1 were subsequently synthesized in which the C-2 methylene has been replaced by an oxygen atom (2) or a sulfur atom (3). C-14 labeled isotopomers of 1, 2 and 3 have been synthesized to facilitate pre-clinical ADME studies. A tritium labeled isotopomer of 1 was also synthesized for use in in vitro experiments. A stable labeled isotopomer of rac-1 was prepared for use as an internal standard for bioanalytical assays. The key step in each of these syntheses was the reaction of chiral ketone 4, 5 or 6 with K14CN/(NH4)2CO3 using the Bucherer–Berg protocol. In the preparation of the stable labeled isotopomer, rac-4-[13C2] was prepared in two steps from ethyl bromoacetate-[UL-13C2]; subsequent reaction of rac-4-[13C2] with K13CN/15NH4Cl/Na2CO3, followed by hydrolysis of the hydantoin yielded rac-1-[13C3,15N]. Copyright © 2005 John Wiley & Sons, Ltd.

  作为旨在设计构象限制型谷氨酸类似物的项目的一部分，合成并临床研究了(+)-2-氨基双环[3.1.0]己烷-2,6-羧酸（1），该化合物被确定为一种高度有效、选择性的二类代谢型谷氨酸受体激动剂。随后合成了1的杂环类似物，其中C-2亚甲基被氧原子（2）或硫原子（3）取代。合成了1、2和3的C-14标记同位素，以方便进行临床前的ADME研究。还合成了1的氚标记同位素，用于体外实验。为生物分析检测准备了稳定的标记同位素rac-1作为内标。这些合成中的关键步骤是手性酮4、5或6与K14CN/(NH4)2CO3的反应，采用Bucherer–Berg协议。在稳定标记同位素的制备中，rac-4-[13C2]是通过从乙基溴乙酸酯-[UL-13C2]的两步反应制得的；随后将rac-4-[13C2]与K13CN/15NH4Cl/Na2CO3反应，接着进行酰脲的水解，最终得到rac-1-[13C3,15N]。版权 © 2005 John Wiley & Sons, Ltd.