4-甲氧基乙酰乙酸乙酯 | 66762-68-3

• 物质功能分类: 医药中间体 - 原料药中间体
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 酮酸及其衍生物
• 中文名称: 4-甲氧基乙酰乙酸乙酯
• 中文别名: 4-甲氧基-3-氧代丁酸乙酯
• 英文名称: ethyl 4-methoxy-3-oxobutanoate
• 英文别名: ethyl 4-methoxyacetoacetate；ethyl 4-Methyloxy-3-oxo-butanoate
• CAS: 66762-68-3
• 化学式: C₇H₁₂O₄
• mdl: MFCD07783018
• 分子量: 160.17
• InChiKey: CMKOJBYFNYDATH-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  68-71 °C(Press: 5 Torr)
• 密度：
  1.060±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.1
• 重原子数：
  11
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  0.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.714
• 拓扑面积：
  52.6
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  4

安全信息

• 海关编码：
  2918990090
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H315,H319,H335
• 储存条件：
  | 室温 |

制备方法与用途

概述

4-甲氧基乙酰乙酸乙酯是一种无色透明的液体，具有芳香气味，是重要的医药中间体化合物。目前这类化合物主要用于合成新型抗艾滋病药物度卢特韦（Dolutegravir）。度卢特韦是由葛兰素史克公司于2013年研发，并被美国FDA批准上市的一种抗艾滋病整合酶抑制剂，商品名为Tivicay。作为一种优先审评的药物，度卢特韦是GSK公司在2013年推出的第4个新药。预计到2020年，其销售额将达到16.2亿美元。与现有的HIV整合酶抑制剂如雷特格韦和埃替格韦相比，该药物的安全性有所提高。

作为合成度卢特韦的起始原料，4-甲氧基乙酰乙酸乙酯的质量和价格对其后续合成过程有着重大影响。因此，对这种化合物的合成方法进行研究具有重要意义。

制备方法

一种4-甲氧基乙酰乙酸乙酯的合成方法如下：

1. 在反应釜中加入四氢呋喃，通入惰性气体，并设置内温在15-25℃之间。在搅拌条件下逐渐加入氢化钠，随后继续滴加四氢呋喃至体系温度保持在20℃左右，然后缓慢滴加甲醇和4-氯乙酰乙酸乙酯的混合液进行反应，持续4-6小时。TLC检测显示反应完全后，此时反应体系中会出现大量固体。

2. 将反应体系降温至-7-0℃，继续在搅拌条件下逐滴滴入摩尔浓度为2mol/L的盐酸溶液以调节pH值至11-13之间。随着反应进行，白色固体明显增多。之后通过抽滤收集得到的白色固体。

3. 取得的白色固体加入到乙酸乙酯中，并在0℃条件下滴加摩尔浓度为6mol/L的盐酸溶液以使其溶解。调节pH值至2-4之间后进行抽滤，将滤液中的有机相分离并用脱色剂处理，最后蒸除溶剂得到纯品4-甲氧基乙酰乙酸乙酯。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  4-甲氧基乙酰乙酸乙酯 在 sodium 、 三氯氧磷 作用下， 以 甲醇 、 水 为溶剂， 反应 26.0h， 生成 6-(甲氧基甲基)-N,N,2-三甲基嘧啶-4-胺
  参考文献：
  名称：

  Sakamoto, Takao; Yoshizawa, Hiroshi; Kaneda, Sohichi, Chemical and pharmaceutical bulletin, 1983, vol. 31, # 12, p. 4533 - 4538

  摘要：

  DOI：
• 作为产物：
  描述：

  4-氯乙酰乙酸乙酯 在 sodium hydride 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 2.0h， 生成 4-甲氧基乙酰乙酸乙酯
  参考文献：
  名称：

  Diphenylpyridine derivatives, preparation and therapeutic application thereof

  摘要：

  该发明涉及一般式(I)的5,6-二苯基吡啶-3-羧酰胺衍生物，其中：R1代表氢或(C1-C4)烷基；R2代表：一个含有5至7个原子的单氮饱和杂环，氮原子被(C1-C4)烷酰基取代；NR10R11；一个非芳香性的(C3-C10)碳环，三个以上的位置被(C1-C4)烷基取代；一个非芳香性的(C11-C12)碳环，未被取代或被单烷基或多烷基取代；一个含有5至7个原子的单氧饱和杂环，三个以上的位置被(C1-C4)烷基取代；或者R1和R2与上述连接的氮原子一起形成4-二取代哌啶-1-基团；以及其盐、溶剂合物和水合物。该发明还涉及其生产方法和治疗应用。

  公开号：

  US20060189664A1

文献信息

• [EN] TRIAZOLOPYRIDINE AND TRIAZOLOPYRIMIDINE INHIBITORS OF MYELOPEROXIDASE<br/>[FR] INHIBITEURS DE MYÉLOPEROXYDASE DE TYPE TRIAZOLOPYRIDINE ET TRIAZOLOPYRIMIDINE
  申请人：BRISTOL MYERS SQUIBB CO

  公开号：WO2016040417A1

  公开（公告）日：2016-03-17

  The present invention provides compounds of Formula (I): wherein A and R1 are each as defined in the specification, and compositions comprising any of such novel compounds. These compounds are myeloperoxidase (MPO) inhibitors and/or eosinophil peroxidase (EPX) inhibitors, which may be used as medicaments.

  本发明提供了式（I）的化合物：其中A和R1如规范中所定义，并包括任何此类新化合物的组合物。这些化合物是髓过氧化物酶（MPO）抑制剂和/或嗜酸性粒细胞过氧化物酶（EPX）抑制剂，可用作药物。
• [EN] PYRROLOPYRIDAZINE DERIVATIVES<br/>[FR] DERIVES DE PYRROLOPYRIDAZINE
  申请人：FUJISAWA PHARMACEUTICAL CO

  公开号：WO2004063197A1

  公开（公告）日：2004-07-29

  The invention relates to compound of the formula (I) or its salt, in which R1, R2, R3 and R4 are as defined in the description, their use of as medicament, the process for their preparation and use for the treatment of PDE-IV or TNF-α mediated diseases.

  这项发明涉及公式（I）的化合物或其盐，其中R1、R2、R3和R4如描述中所定义，它们作为药物的用途，它们的制备过程以及用于治疗PDE-IV或TNF-α介导的疾病的用途。
• Synthesis of diverse acyclic precursors to pyrroles for studies of prebiotic routes to tetrapyrrole macrocycles
  作者：Vanampally Chandrashaker、Marcin Ptaszek、Masahiko Taniguchi、Jonathan S. Lindsey

  DOI：10.1039/c6nj02048h

  日期：——

  relied on the availability of diverse starting materials prepared by traditional chemical synthesis methods. Here the synthesis of all acyclic dicarbonyl compounds and α-aminoketones used in the prior prebiotic model studies is described. There are five sets of acyclic dicarbonyl compounds including (i) β-ketoesters bearing diverse 4-substituents, (ii) levulinic acid derivatives bearing selected 5-substituents

  在益生元条件下四吡咯大环起源的化学模型需要无环二羰基化合物和α-氨基酮缩合形成吡咯，然后再进行自缩合。化学模型范围的开发和探索（包括组合反应，对结构缺陷底物的影响以及在水性或有机介质中的反应的研究）都依赖于通过传统化学合成方法制备的各种起始原料的可用性。这里描述了现有的益生元模型研究中使用的所有无环二羰基化合物和α-氨基酮的合成。有五组无环二羰基化合物，包括（i）带有多种4-取代基的β-酮酸酯，（ii）带有选定的5-取代基的乙酰丙酸衍生物（即δ-氨基乙酰丙酸的类似物（ALA），（iii）内消旋取代的β-酮酸酯，（iv）内消旋取代的β-二酮，包含一个4-取代基，和（v）杂化分子，同时包含β-酮酰基单元和乙酰丙酸骨架（或其同系物）。还已经制备了多种α-氨基酮（ALA的同系物）。总共描述了53种化合物的合成，其中包括28种新化合物以及25种已知化合物，这些化合物已通过替代途径更充分地表征或制备。
• Design and synthesis of small molecule-sulfotyrosine mimetics that inhibit HIV-1 entry
  作者：Cajetan Dogo-Isonagie、Su-Lin Lee、Katheryn Lohith、Hongbing Liu、Sivakoteswara R. Mandadapu、Sabrina Lusvarghi、Robert D. O’Connor、Carole A. Bewley

  DOI：10.1016/j.bmc.2016.02.044

  日期：2016.4

  revealed sites of vulnerability that can be targeted by small molecule and peptide inhibitors, thereby inhibiting HIV-1 infection. Here we describe a series of small molecule entry inhibitors that were designed to mimic the sulfated N-terminal peptide of the HIV-1 coreceptor CCR5. From a panel of hydrazonothiazolyl pyrazolinones, we demonstrate that compounds containing naphthyl di- and tri-sulfonic acids

  在缺乏艾滋病毒/艾滋病治疗方法或疫苗的情况下，小分子抑制剂仍然是抗病毒治疗的一个有吸引力的选择。最近对 HIV-1 表面包膜糖蛋白 gp120 的结构和功能研究揭示了小分子和肽抑制剂可以靶向的脆弱位点，从而抑制 HIV-1 感染。在这里，我们描述了一系列小分子进入抑制剂，旨在模拟 HIV-1 辅助受体 CCR5 的硫酸化 N 端肽。通过一组肼基噻唑基吡唑啉酮，我们证明含有萘基二磺酸和三磺酸的化合物在单轮感染性测定中可抑制 HIV-1 感染，其中二磺酸最为有效。分子对接支持了观察到的结构活性关系，SPR 证实了与 gp120 的结合。在感染性测定中，用代表性萘基二磺酸盐和二硫酸化 CCR5 N 末端肽处理会导致竞争性抑制，组合指数 >2。总的来说，这项工作表明 gp120 和 HIV-1 感染可以被模拟天然硫酸化 CCR5 N 末端功能并与之竞争的小分子抑制。
• Gold-Catalyzed Formal [3 + 3] and [4 + 2] Cycloaddition Reactions of Nitrosobenzenes with Alkenylgold Carbenoids
  作者：Vinayak Vishnu Pagar、Appaso Mahadev Jadhav、Rai-Shung Liu

  DOI：10.1021/ja209980d

  日期：2011.12.28

  We report two new formal cycloaddition reactions between nitrosobenzenes and alkenylgold carbenoids. We obtained quinoline oxides 3 in satisfactory yields from the gold-catalyzed [3 + 3]-cycloadditions between nitrosobenzenes and alkenyldiazo esters 1. For propargyl esters 5, its resulting gold carbenes react with nitrosobenzene to give alkenylimine 8, followed by a [4 + 2]-cycloaddition with nitrosobenzene

  我们报告了亚硝基苯和链烯基金类卡宾之间的两种新的正式环加成反应。我们从亚硝基苯和烯基重氮酯 1 之间的金催化 [3 + 3]-环加成反应中以令人满意的收率获得了喹啉氧化物 3。对于炔丙酯 5，其产生的金卡宾与亚硝基苯反应得到烯亚胺 8，然后是 [4 + 2]-与亚硝基苯的环加成。