(S)-ethyl 8-(2-amino-6-((R)-1-(5-chloro-[1,1‘-biphenyl]-2-yl)-2,2,2-trifluoroethoxy)pyrimidin-4-yl)-2,8-diazaspiro[4.5]decane-3-carboxylate | 1673571-51-1

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: (S)-ethyl 8-(2-amino-6-((R)-1-(5-chloro-[1,1‘-biphenyl]-2-yl)-2,2,2-trifluoroethoxy)pyrimidin-4-yl)-2,8-diazaspiro[4.5]decane-3-carboxylate
• 英文别名: (S)-ethyl 8-(2-amino-6-((R)-1-(5-chloro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)-2,2,2-trifluoroethoxy)pyrimidin-4-yl)-2,8-diazaspiro[4.5]decane-3-carboxylate；rodatristat ethyl；KAR5585；Rodatristat Ethyl；ethyl (3S)-8-[2-amino-6-[(1R)-1-(4-chloro-2-phenylphenyl)-2,2,2-trifluoroethoxy]pyrimidin-4-yl]-2,8-diazaspiro[4.5]decane-3-carboxylate
• CAS: 1673571-51-1
• 化学式: C₂₉H₃₁ClF₃N₅O₃
• 分子量: 590.045
• InChiKey: TZSZZENYCISATO-WIOPSUGQSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  6.1
• 重原子数：
  41
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.41
• 拓扑面积：
  103
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  11

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (S)-ethyl 8-(2-amino-6-((R)-1-(5-chloro-[1,1‘-biphenyl]-2-yl)-2,2,2-trifluoroethoxy)pyrimidin-4-yl)-2,8-diazaspiro[4.5]decane-3-carboxylate 在 lithium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 水 为溶剂， 以95%的产率得到(S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(5-chloro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)-2,2,2-trifluoroethoxy)pyrimidin-4-yl)-2,8-diazaspiro[4.5]decane-3-carboxylic acid
  参考文献：
  名称：

  螺环脯氨酸色氨酸羟化酶-1抑制剂的优化

  摘要：

  作为我们基于螺环脯氨酸的TPH1抑制剂前导物的发现的后续研究，我们描述了该支架的优化。通过结合X射线共晶体结构指导设计和体内筛选，在抑制剂的亲脂性区域发现了新的取代基。当将它们作为相应的乙酯前药给药时，这种努力导致了具有体内功效的新型TPH1抑制剂。特别是强效TPH1抑制剂15a（KAR5417）的前药15b（KAR5585）在小鼠中显示出肠道5-羟色胺（5-HT）水平的强烈降低。而且，口服15b在大鼠和狗中产生了活性母体15a的高而持续的全身暴露。选择了KAR5585在与功能异常的外周5-HT系统相关的疾病模型中进行进一步的药理评估。

  DOI：

  10.1016/j.bmcl.2016.12.053
• 作为产物：
  描述：

  (R)-1-(2-bromo-4-chlorophenyl)-2,2,2-trifluoroethanol 在 (1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene)palladium(II) dichloride 、 碘代三甲硅烷 、 碳酸氢钠 、 potassium hydrogencarbonate 、 caesium carbonate 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 二氯甲烷 、 水 、 乙腈 为溶剂， 生成 (S)-ethyl 8-(2-amino-6-((R)-1-(5-chloro-[1,1‘-biphenyl]-2-yl)-2,2,2-trifluoroethoxy)pyrimidin-4-yl)-2,8-diazaspiro[4.5]decane-3-carboxylate
  参考文献：
  名称：

  螺环脯氨酸色氨酸羟化酶-1抑制剂的优化

  摘要：

  作为我们基于螺环脯氨酸的TPH1抑制剂前导物的发现的后续研究，我们描述了该支架的优化。通过结合X射线共晶体结构指导设计和体内筛选，在抑制剂的亲脂性区域发现了新的取代基。当将它们作为相应的乙酯前药给药时，这种努力导致了具有体内功效的新型TPH1抑制剂。特别是强效TPH1抑制剂15a（KAR5417）的前药15b（KAR5585）在小鼠中显示出肠道5-羟色胺（5-HT）水平的强烈降低。而且，口服15b在大鼠和狗中产生了活性母体15a的高而持续的全身暴露。选择了KAR5585在与功能异常的外周5-HT系统相关的疾病模型中进行进一步的药理评估。

  DOI：

  10.1016/j.bmcl.2016.12.053

文献信息

• [EN] SPIROCYCLIC COMPOUNDS AS TRYPTOPHAN HYDROXYLASE INHIBITORS<br/>[FR] COMPOSÉS SPIROCYCLIQUES EN TANT QU'INHIBITEURS DE LA TRYPTOPHANE HYDROXYLASE
  申请人：KAROS PHARMACEUTICALS INC

  公开号：WO2015035113A1

  公开（公告）日：2015-03-12

  The present invention is directed to spirocyclic compounds which are inhibitors of tryptophan hydroxylase (TPH), particularly isoform 1 (TPH1), that are useful in the treatment of diseases or disorders associated with peripheral serotonin including, for example, gastrointestinal, cardiovascular, pulmonary, inflammatory, metabolic, and low bone mass diseases, as well as serotonin syndrome, and cancer.

  本发明涉及一种螺环化合物，它们是色氨酸羟化酶（TPH）的抑制剂，特别是异构体1（TPH1），可用于治疗与外周血清素相关的疾病或紊乱，例如胃肠道、心血管、肺部、炎症、代谢和低骨密度疾病，以及血清素综合征和癌症。
• [EN] TRYPTOPHAN HYDROXYLASE INHIBITORS FOR USE IN THE TREATMENT OF LIVER DISEASES<br/>[FR] PROCÉDÉS D'UTILISATION D'INHIBITEURS DE TRYPTOPHANE HYDROXYLASE DANS LE TRAITEMENT DE MALADIES DU FOIE
  申请人：ROIVANT SCIENCES GMBH

  公开号：WO2018060949A1

  公开（公告）日：2018-04-05

  The present disclosure is directed to the treatment or prevention of liver diseases such as non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD), non-alcoholic steatohepatitis (NASH), and hepatocellular carcinoma using compounds which are inhibitors of tryptophan hydroxylase 1 (TPH1).

  本公开涉及使用抑制色氨酸羟化酶1（TPH1）的化合物来治疗或预防肝病，如非酒精性脂肪肝（NAFLD）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和肝细胞癌。
• [EN] RESOLUTION OF OPTICALLY ACTIVE DIAZASPIRO[4.5]DECANE DERIVATIVES<br/>[FR] RÉSOLUTION DE DÉRIVÉS DE DIAZASPIRO [4,5] DÉCANE OPTIQUEMENT ACTIFS
  申请人：ROIVANT SCIENCES GMBH

  公开号：WO2018087602A1

  公开（公告）日：2018-05-17

  The present invention is directed to diazaspiro[4.5]decane intermediates and salts thereof useful for the preparation of spirocyclic compounds which are inhibitors of tryptophan hydroxylase (TPH), particularly isoform 1 (TPH1). Processes of preparing the intermediates and their salts are also provided.

  本发明涉及一种用于制备螺环化合物的二氮杂螺[4.5]癸烷中间体及其盐，该化合物是色氨酸羟化酶（TPH）的抑制剂，特别是TPH1。本发明还提供了制备中间体及其盐的方法。
• SPIROCYCLIC COMPOUNDS AS TRYPTOPHAN HYDROXYLASE INHIBITORS
  申请人：Karos Pharmaceuticals, Inc.

  公开号：US20150080393A1

  公开（公告）日：2015-03-19

  The present invention is directed to spirocyclic compounds which are inhibitors of tryptophan hydroxylase (TPH), particularly isoform 1 (TPH1), that are useful in the treatment of diseases or disorders associated with peripheral serotonin including, for example, gastrointestinal, cardiovascular, pulmonary, inflammatory, metabolic, and low bone mass diseases, as well as serotonin syndrome, and cancer.

  本发明涉及螺环化合物，它们是色氨酸羟化酶（TPH）的抑制剂，特别是isoform 1（TPH1），可用于治疗与外周血清素相关的疾病或疾病，例如胃肠道、心血管、肺部、炎症、代谢和低骨量疾病，以及血清素综合症和癌症。
• Spirocyclic compounds as tryptophan hydroxylase inhibitors
  申请人：Karos Pharmaceuticals, Inc.

  公开号：US09199994B2

  公开（公告）日：2015-12-01

  The present invention is directed to spirocyclic compounds which are inhibitors of tryptophan hydroxylase (TPH), particularly isoform 1 (TPH1), that are useful in the treatment of diseases or disorders associated with peripheral serotonin including, for example, gastrointestinal, cardiovascular, pulmonary, inflammatory, metabolic, and low bone mass diseases, as well as serotonin syndrome, and cancer.

  本发明涉及螺环化合物，其是色氨酸羟化酶（TPH）的抑制剂，特别是isoform 1（TPH1），可用于治疗与外周血清素相关的疾病或疾病，例如胃肠道，心血管，肺部，炎症，代谢和低骨量疾病，以及血清素综合征和癌症。