(±)-trans-2-(pyridin-2-yl)cyclopropanecarboxylic acid | 90563-75-0

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡啶及其衍生物
• 英文名称: (±)-trans-2-(pyridin-2-yl)cyclopropanecarboxylic acid
• 英文别名: Cyclopropanecarboxylic acid, 2-(2-pyridinyl)-, (1R,2R)-rel-；(1S,2S)-2-pyridin-2-ylcyclopropane-1-carboxylic acid
• CAS: 90563-75-0
• 化学式: C₉H₉NO₂
• 分子量: 163.176
• InChiKey: ZFZMEVZZAIRAHE-BQBZGAKWSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.6
• 重原子数：
  12
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.33
• 拓扑面积：
  50.2
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  3

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (±)-trans-2-(pyridin-2-yl)cyclopropanecarboxylic acid 在 potassium phosphate 、 1,1'-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷复合物 、 草酰氯 、 三乙胺 、 N,N-二甲基甲酰胺 作用下， 以 乙二醇二甲醚 、 二氯甲烷 、 水 为溶剂， 反应 2.1h， 生成 tert-butyl [(2S,3S)-1-{(4′-trifluoromethoxybiphenyl-4-yl)[2-(pyridin-2-yl)cyclopropanecarbonyl]amino}-3-methylpentan-2-yl]carbamate
  参考文献：
  名称：

  取代对GPR88激动剂2-PCCA苯胺部分的影响：合成，结构-活性关系和分子建模研究

  摘要：

  GPR88是在纹状体中丰富表达的一种孤儿受体，与许多基底神经节相关疾病有关。为了阐明GPR88的功能，需要适用于CNS研究的体内探针。我们以前报道，2-PCCA是能够通过Gα调节GPR88介导的cAMP生产我偶联的途径。早期的结构-活性关系（SAR）研究表明2-PCCA的苯胺部分是进行各种修饰的合适位点。为了阐明该区域的结构要求，我们设计并合成了一系列在苯胺部分的苯环上带有各种取代基的类似物。几种化合物（例如5j，5o）显示出更高的效力或相当的效力，但亲脂性低于2-PCCA（clogP 6.19）。这些化合物为进一步优化探针GPR88体内功能提供了基础。计算研究证实了SAR趋势，并支持了联苯环上的4'-取代基通过与细胞外环的大部分疏水结合位点退出的观点。

  DOI：

  10.1021/acschemneuro.6b00182
• 作为产物：
  描述：

  3-(吡啶-2-基)丙烯酸乙酯 在 sodium hydride 、 sodium hydroxide 作用下， 以 甲醇 、 二甲基亚砜 为溶剂， 生成 (±)-trans-2-(pyridin-2-yl)cyclopropanecarboxylic acid
  参考文献：
  名称：

  Structure-based design and synthesis of potent benzothiazole inhibitors of interleukin-2 inducible T cell kinase (ITK)

  摘要：

  Inhibition of the non-receptor tyrosine kinase ITK, a component of the T-cell receptor signalling cascade, may represent a novel treatment for allergic asthma. Here we report the structure-based optimization of a series of benzothiazole amides that demonstrate sub-nanomolar inhibitory potency against ITK with good cellular activity and kinase selectivity. We also elucidate the binding mode of these inhibitors by solving the X-ray crystal structures of several inhibitor-ITK complexes.

  DOI：

  10.1016/j.bmcl.2013.09.069

文献信息

• [EN] MODULATORS OF G PROTEIN-COUPLED RECEPTOR 88<br/>[FR] MODULATEURS DU RÉCEPTEUR 88 COUPLÉ À UNE PROTÉINE G
  申请人：PANDEIA THERAPEUTICS LTD

  公开号：WO2022129933A1

  公开（公告）日：2022-06-23

  Disclosed are compounds of the formula (I) and pharmaceutically acceptable salts thereof: (I) wherein Ring A, Ring B, Ring C, R1, R2, R3, R4, R5, L, m, n, and p are as defined herein. The compounds are modulators of G-protein coupled receptor 88 (GPR88). Also disclosed are pharmaceutical compositions comprising the compounds; and the compounds for use in the treatment of diseases mediated by GPR88, including Tourette's Syndrome, Huntington's Disease (HD), Addiction, Parkinson's Disease (PD), Schizophrenia, Alzheimer's disease, and Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD).

  本发明涉及公式（I）的化合物及其药学上可接受的盐：（I）其中环A，环B，环C，R1，R2，R3，R4，R5，L，m，n和p如本文所定义。这些化合物是G蛋白偶联受体88（GPR88）的调节剂。本发明还涉及包含这些化合物的制药组合物；以及这些化合物用于治疗由GPR88介导的疾病，包括抽动症、亨廷顿氏病（HD）、成瘾、帕金森氏病（PD）、精神分裂症、阿尔茨海默病和注意力缺陷多动障碍（ADHD）。
• Discovery of MK-1468: A Potent, Kinome-Selective, Brain-Penetrant Amidoisoquinoline LRRK2 Inhibitor for the Potential Treatment of Parkinson’s Disease
  作者：Solomon D. Kattar、Anmol Gulati、Kaila A. Margrey、Mitchell H. Keylor、Michael Ardolino、Xin Yan、Rebecca Johnson、Rachel L. Palte、Spencer E. McMinn、Lisa Nogle、Jing Su、Dong Xiao、Jennifer Piesvaux、Susi Lee、Laxminarayan G. Hegde、Janice D. Woodhouse、Robert Faltus、Lily Y. Moy、Tina Xiong、Paul J. Ciaccio、Kara Pearson、Mayankbhai Patel、Karin M. Otte、Cheryl E.G. Leyns、Matthew E. Kennedy、David Jonathan Bennett、Erin F. DiMauro、Matthew J. Fell、Peter H. Fuller

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.3c01486

  日期：2023.11.9

  Genetic mutation of the leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2) protein has been associated with Parkinson’s disease (PD), a disabling and progressive neurodegenerative disorder that is devoid of efficacious disease-modifying therapies. Herein, we describe the invention of an amidoisoquinoline (IQ)-derived LRRK2 inhibitor lead chemical series. Knowledge-, structure-, and property-based drug design in

  富含亮氨酸重复激酶 2 (LRRK2) 蛋白的基因突变与帕金森病 (PD) 相关，帕金森病是一种致残性进行性神经退行性疾病，缺乏有效的疾病缓解疗法。在此，我们描述了酰胺异喹啉 (IQ) 衍生的 LRRK2 抑制剂先导化学系列的发明。基于知识、结构和属性的药物设计与计算机计算和合成前预测的严格应用相结合，能够优先考虑具有有利的中枢神经系统“类药物”理化性质的分子。这导致了化合物8的发现，在人类 ether-a-go-go (hERG) 离子通道抑制作用阻止其进展之前，该化合物已被广泛研究。亲脂性和碱度的策略性降低导致 hERG 离子通道抑制减弱，同时保持有利的 CNS 外排转运蛋白特性。进一步基于结构和性质的优化导致了临床前候选药物MK-1468的发现。这种选择性极佳的 LRRK2 抑制剂的预计人体剂量为 48 mg BID，其临床前安全性支持 GLP 毒理学研究的进展。
• Kaiser,C. et al., Journal of medicinal and pharmaceutical chemistry, 1962, vol. 5, p. 1243 - 1265
  作者：Kaiser,C. et al.

  DOI：——

  日期：——
• Discovery of a Potent, Selective, and Brain-Penetrant Small Molecule that Activates the Orphan Receptor GPR88 and Reduces Alcohol Intake
  作者：Chunyang Jin、Ann M. Decker、Viren H. Makhijani、Joyce Besheer、Emmanuel Darcq、Brigitte L. Kieffer、Rangan Maitra

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.8b00566

  日期：2018.8.9

  The orphan G-protein-coupled receptor GPR88 is highly expressed in the striatum. Studies using GPR88 knockout mice have suggested that the receptor is implicated in alcohol seeking and drinking behaviors. To date, the biological effects of GPR88 activation are still unknown due to the lack of a potent and selective agonist appropriate for in vivo investigation. In this study, we report the discovery of the first potent, selective, and brain-penetrant GPR88 agonist RTI-13951-33 (6). RTI-13951-33 exhibited an EC50 of 25 nM in an in vitro cAMP functional assay and had no significant off-target activity at 38 GPCRs, ion channels, and neurotransmitter transporters that were tested. RTI-13951-33 displayed enhanced aqueous solubility compared to (1R,2R)-2-PCCA (2) and had favorable pharmacokinetic properties for behavioral assessment. Finally, RTI-13951-33 significantly reduced alcohol self-administration and alcohol intake in a dose-dependent manner without effects on locomotion and sucrose self-administration in rats when administered intraperitoneally.
• Analogs of Dibenzylacetic Acid
  作者：Alfred. Burger、Dieter G. Markees、William R. Nes、William L. Yost

  DOI：10.1021/ja01178a010

  日期：1949.10