PYR41抑制剂 | 418805-02-4

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 泛素化抑制剂(Ubiquitin)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: PYR41抑制剂
• 中文别名: 4-[4-[(5-硝基-2-呋喃基)亚甲基]-3,5-二氧代-1-吡唑烷基]苯甲酸乙酯；E1抑制剂(PYR-41)
• 英文名称: Ethyl 4-[4-[(5-nitrofuran-2-yl)methylidene]-3,5-dioxopyrazolidin-1-yl]benzoate
• CAS: 418805-02-4
• 化学式: C17H13N3O7
• 分子量: 371.3
• InChiKey: ARGIPZKQJGFSGQ-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  228 - 235°C
• 密度：
  1.486±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  加热可溶于DMSO，溶解度为5mg/ml

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.3
• 重原子数：
  27
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.12
• 拓扑面积：
  135
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  7

安全信息

• 危险品标志：
  Xn
• 安全说明：
  S36/37
• 危险类别码：
  R22,R43
• WGK Germany：
  3
• 危险性防范说明：
  P280
• 危险性描述：
  H302,H317

制备方法与用途

生物活性

PYR-41 是一种可渗透细胞的吡唑酮化合物，不可逆地抑制泛素激活酶E1的活性，对E2无活性。PYR-41 也是第一个泛素激活酶E1的细胞渗透性抑制剂。

相关研究

PYR-41（50 μM）能够抑制90%以上的泛素激活酶E1活性，并可能是亲核攻击的一个靶点，与E1的活性位点半胱氨酸相互作用。该化合物有效抑制cyclin E降解。在细胞中，PYR-41 降低E1fUb硫酯的水平（IC50为10到25 μM之间），并且能够抑制蛋白酶抑制剂诱导的泛素化的蛋白质积累。

当作用于含温度敏感E1的细胞时，PYR-41 增加了总SUMO化。它还抑制蛋白酶依赖性和非依赖型的泛素化活性。通过抑制下游IκBα的泛素化和蛋白酶体降解，PYR-41（50 μM）能够降低60%以上的由1 ng/mL IL-1α介导的NF-κB激活。

此外，PYR-41 抑制p53降解，并且通过激活其转录活性使其差异性地杀死表达转化p53的细胞。尽管它抑制泛素化反应，却自相矛盾地导致高分子量泛素化蛋白的积累。体外实验中，PYR-41 作用于完整细胞和纯化的USP5，并对一些去泛素化酶（DUBs）具有同等甚至更高的活性。

生物活性

PYR-41 还能够诱导凋亡。

靶点

Target	Value
Ubiquitin-activating Enzyme E1 (Cell-free assay)	<10 μM

相关研究

PYR-41（50 μM）抑制90%以上的泛素激活酶E1活性，并可能是亲核攻击的一个靶点，与E1的活性位点半胱氨酸相互作用。该化合物有效抑制cyclin E降解。在细胞中，PYR-41 降低E1fUb硫酯的水平（IC50为10到25 μM之间），并且能够抑制蛋白酶抑制剂诱导的泛素化的蛋白质积累。

当作用于含温度敏感E1的细胞时，PYR-41 增加了总SUMO化。它还抑制蛋白酶依赖性和非依赖型的泛素化活性。通过抑制下游IκBα的泛素化和蛋白酶体降解，PYR-41（50 μM）能够降低60%以上的由1 ng/mL IL-1α介导的NF-κB激活。

此外，PYR-41 抑制p53降解，并且通过激活其转录活性使其差异性地杀死表达转化p53的细胞。尽管它抑制泛素化反应，却自相矛盾地导致高分子量泛素化蛋白的积累。体外实验中，PYR-41 作用于完整细胞和纯化的USP5，并对一些去泛素化酶（DUBs）具有同等甚至更高的活性。

PYR-41 还能够介导特定蛋白激酶（Bcr-Abl，Jak2）的交联，从而抑制其信号活性。