Palbociclib中间体 | 571188-81-3

• 物质功能分类: 医药中间体 - 原料药中间体
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡啶并嘧啶类
• 中文名称: Palbociclib中间体
• 中文别名: 6-溴-8-环戊基-2-甲基亚磺酰基-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；palbociclib中间体
• 英文名称: 6-bromo-8-cyclopentyl-5-methyl-2-(methylsulfinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-one
• 英文别名: 6-bromo-8-cyclopentyl-2-methanesulfinyl-5-methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one；6-bromo-8-cyclopentyl-5-methyl-2-methylsulfinylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one
• CAS: 571188-81-3
• 化学式: C₁₄H₁₆BrN₃O₂S
• 分子量: 370.27
• InChiKey: NNPLOKKYGFGHNO-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  >160oC (dec.)
• 沸点：
  542.8±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.66±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  氯仿（微溶）、甲醇（微溶、加热）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.7
• 重原子数：
  21
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.5
• 拓扑面积：
  82.4
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  5

安全信息

• 储存条件：
  20°C

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  Palbociclib中间体 在 盐酸 、 palladium diacetate 、 N,N-二异丙基乙胺 、 双(2-二苯基磷苯基)醚 作用下， 以 水 、 正丁醇 为溶剂， 反应 33.0h， 生成 帕布昔利布
  参考文献：
  名称：

  合成Palbociclib的新途径

  摘要：

  摘要本文报道了一种新的Palbociclib合成方法。它由2-（甲硫基）嘧啶-4-（3H）-一共八步合成，总收率约为10％。该方案起始物料2-（甲硫基）嘧啶-4-（3H）-1，涉及亚硫酰氯的亲核取代，溴化，环戊胺的亲核取代，一锅两步法（Heck反应，闭环顺序），氧化溴化，交叉偶联反应，Heck反应，水溶液后处理，得到Palbociclib。该合成路线使用廉价的原料和试剂，涉及易于控制的反应条件，并减少了环境危害。 图形摘要小分子CDK抑制剂Palbociclib的合成通过8步反应从2-（甲硫基）嘧啶-4-（3H）-一开始。该方法以10％的产率提供了Palbociclib。

  DOI：

  10.1007/s11696-019-00841-7
• 作为产物：
  描述：

  4-(环戊基氨基)-2-(甲硫基)-5-嘧啶甲醇 在 manganese(IV) oxide 、 N-溴代丁二酰亚胺(NBS) 、 sodium hydride 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙醚 、 氯仿 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 26.5h， 生成 Palbociclib中间体
  参考文献：
  名称：

  CYCLIN DEPENDENT KINASE INHIBITORS AND METHODS OF USE

  摘要：

  公开号：

  EP2429566B1

文献信息

• Pyrido[2,3-<i>d</i>]pyrimidin-7-ones as Specific Inhibitors of Cyclin-Dependent Kinase 4
  作者：Scott N. VanderWel、Patricia J. Harvey、Dennis J. McNamara、Joseph T. Repine、Paul R. Keller、John Quin、R. John Booth、William L. Elliott、Ellen M. Dobrusin、David W. Fry、Peter L. Toogood

  DOI：10.1021/jm049355+

  日期：2005.4.1

  Inhibition of the cell cycle kinase, cyclin-dependent kinase-4 (Cdk4), is expected to provide an effective method for the treatment of proliferative diseases such as cancer. The pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one template has been identified previously as a privileged structure for the inhibition of ATP-dependent kinases, and good potency against Cdks has been reported for representative examples. Obtaining

  预期细胞周期激酶，细胞周期蛋白依赖性激酶4（Cdk4）的抑制将为治疗增生性疾病（例如癌症）提供有效的方法。以前已经鉴定了吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-模板作为抑制ATP依赖性激酶的优先结构，并且已经报道了代表性实例对Cdks的良好效力。获得对单个Cdk酶，特别是Cdk4的选择性一直具有挑战性。在这里，我们报道在吡啶基[2,3-d]嘧啶-7-一个模板的C-5位置处引入甲基取代基足以赋予Cdk4相对于其他Cdks和代表性酪氨酸激酶优异的选择性。进一步的优化导致鉴定出在体外对人肿瘤细胞表现出有效抗增殖活性的高效Cdk4抑制剂。评估了选择性最强的Cdk4抑制剂对小鼠中MDA-MB-435人乳腺癌异种移植物的抗肿瘤活性。
• 2-(Pyridin-2-ylamino)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-ones
  申请人：——

  公开号：US20030149001A1

  公开（公告）日：2003-08-07

  The present invention provides substituted 2-aminopyridines useful in treating cell proliferative disorders. The novel compounds of the present invention are potent inhibitors of cyclin-dependent kinases 4 (cdk4). 1

  这项发明提供了用于治疗细胞增殖性疾病的取代2-氨基吡啶。本发明的新化合物是cyclin-dependent激酶4 (cdk4)的有效抑制剂。
• 嘧啶或吡啶并吡啶酮类化合物及其制备方法 和应用
  申请人：广州必贝特医药技术有限公司

  公开号：CN105622638B

  公开（公告）日：2018-10-02

  本发明公开了一种式Ⅰ所示的嘧啶或吡啶并吡啶酮类化合物及其制备方法和应用，属于药物制备技术领域。该类化合物具有高效及选择性的抑制细胞周期依赖性激酶(Cdks)CDK4和CDK6的活性，进而通过抑制CDK4/CDK6阻止肿瘤细胞分裂。因此，本发明的化合物能够用于CDK4和CDK6所参与细胞周期控制失调导致各种疾病，特别适用于恶性肿瘤的治疗。
• Combinations of signal transduction inhibitors
  申请人：Eck Louis Stephen

  公开号：US20050222163A1

  公开（公告）日：2005-10-06

  The present invention relates to methods for treating cancer comprising utilizing a combination of signal transduction inhibitors. More specifically, the present invention relates to combinations of so called cell cycle inhibitors with mitogen stimulated kinase signal transduction inhibitors, more specifically combinations of CDK inhibitors with mitogen stimulated kinase signal transduction inhibitors, more preferably MEK inhibitors. Other embodiments of the invention relate to additional combinations of the aforesaid combinations with standard anti-cancer agents such as cytotoxic agents, palliatives and antiangiogenics. Most specifically this invention relates to combinations of 6-acetyl-8-cyclopentyl-5-methyl-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one including salt forms, which is a selective cyclin-dependent kinase 4 (CDK4) inhibitor, in combination with one or more MEK inhibitors, most preferably N-[(R)-2,3-dihydroxy-propoxy]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-phenylamino)-benzamide. The aforementioned combinations are useful for treating inflammation and cell proliferative diseases such as cancer and restenosis.

  本发明涉及治疗癌症的方法，包括利用信号转导抑制剂的组合。更具体地，本发明涉及所谓的细胞周期抑制剂与促有丝分裂原刺激激酶信号转导抑制剂的组合，更具体地说是CDK抑制剂与促有丝分裂原刺激激酶信号转导抑制剂的组合，更优选地是MEK抑制剂的组合。本发明的其他实施例涉及上述组合与标准抗癌药物（如细胞毒性药物、缓解剂和抗血管生成药物）的额外组合。最具体地，本发明涉及包括盐形式的6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮，这是一种选择性细胞周期蛋白依赖性激酶4（CDK4）抑制剂，与一种或多种MEK抑制剂结合，最好是N-[(R)-2,3-二羟基-丙氧基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-苯甲酰胺。前述组合对于治疗炎症和细胞增殖性疾病如癌症和再狭窄症是有用的。
• Discovery of a Potent and Selective Inhibitor of Cyclin-Dependent Kinase 4/6
  作者：Peter L. Toogood、Patricia J. Harvey、Joseph T. Repine、Derek J. Sheehan、Scott N. VanderWel、Hairong Zhou、Paul R. Keller、Dennis J. McNamara、Debra Sherry、Tong Zhu、Joanne Brodfuehrer、Chung Choi、Mark R. Barvian、David W. Fry

  DOI：10.1021/jm049354h

  日期：2005.4.1

  A pharmacological approach to inhibition of cyclin-dependent kinases 4 and 6 (Cdk4/6) using highly selective small molecule inhibitors has the potential to provide novel cancer therapies for clinical use. Achieving high levels of selectivity for Cdk4/6, versus other ATP-dependent kinases, presents a significant challenge. The pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one template provides an effective platform for

  使用高度选择性的小分子抑制剂抑制细胞周期蛋白依赖性激酶4和6（Cdk4 / 6）的药理方法有可能为临床提供新的癌症治疗方法。与其他ATP依赖激酶相比，实现对Cdk4 / 6的高选择性是一个巨大的挑战。吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-模板为抑制宽范围的激酶（包括Cdks）提供了有效的平台。现在证明，将吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-修饰为在C2-位置包括2-氨基吡啶侧链，为抑制剂在体外对Cdk4 / 6提供了出色的选择性。在细胞中，最有选择性的抑制剂以高达细胞增殖IC（50）的100倍的浓度产生G（1）阻滞的细胞，概括了这种选择性特征。