Paprotrain; (alphaZ)-alpha-(3-吡啶基亚甲基)-1H-吲哚-3-乙腈 | 57046-73-8

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吲哚及其衍生物
• 中文名称: Paprotrain; (alphaZ)-alpha-(3-吡啶基亚甲基)-1H-吲哚-3-乙腈
• 中文别名: （Z）-2-（1H-吲哚-3-基）-3-吡啶-3-基丙-2-烯腈；(ALPHAZ)-ALPHA-(3-吡啶基亚甲基)-1H-吲哚-3-乙腈
• 英文名称: (Z)-2-(1H-indol-3-yl)-3-(pyridin-3-yl)acrylonitrile
• 英文别名: Paprotrain；(Z)-2-(1H-indol-3-yl)-3-pyridin-3-ylprop-2-enenitrile
• CAS: 57046-73-8
• 化学式: C₁₆H₁₁N₃
• 分子量: 245.283
• InChiKey: YMYYQRZCCKBFBE-MDWZMJQESA-N

物化性质

• 熔点：
  202℃
• 溶解度：
  DMF：30mg/mL； DMSO：30mg/mL； DMSO:PBS (pH 7.2) (1:6)：0.1 mg/ml；乙醇：0.2mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.8
• 重原子数：
  19
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.0
• 拓扑面积：
  52.5
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  2

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P280,P301+P312,P302+P352,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  2-8℃

制备方法与用途

生物活性

Paprotrain 是可渗透细胞的 kinesin MKLP-2 的抑制剂，能够抑制 MKLP-2 的 ATPase 活性。其 IC50 值为 1.35 μM，Ki 值为 3.36 μM，并对 DYRK1A 具有中等的抑制作用，IC50 值为 5.5 μM。

靶点

MKLP-2 的 IC50 值为 1.35 μM。

| MKLP-2 | 1.35 μM (IC50) |

体外研究

Paprotrain 已在中枢神经系统激酶面板上进行筛选。尽管其对 CDK5 和 GSK3 活性较低（IC50 >10 μM），但在 DYRK1A 上表现出适度的活性，IC50 值为 5.5 μM。

使用 Paprotrain 干扰 MKlp2 表达会引发极体排出失败。在将 oocytes 从 Paprotrain 中解救到新鲜培养基后，此现象可被逆转。细胞周期分析显示，大多数 oocytes 被阻滞在前期 I 或终末期 I。然而，在 MKlp2 抑制下，oocyte 的纺锤体结构和染色体排列未受到破坏。Paprotrain 处理的猪 oocytes 会经历核成熟失败。抑制 KIF20A 活性后，停滞在中期 I 阶段的卵母细胞数量呈剂量依赖性增加，而到达 ATP 和 MII 阶段的卵母细胞百分比减少。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  Paprotrain; (alphaZ)-alpha-(3-吡啶基亚甲基)-1H-吲哚-3-乙腈 在 sodium tetrahydroborate 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 为溶剂， 反应 1.0h， 以40%的产率得到2-(1H-indol-3-yl)-3-pyridin-3-yl-propionitrile
  参考文献：
  名称：

  paprotrain系列中的新型MKLP-2抑制剂：设计，合成和生物学评估

  摘要：

  驱动蛋白超家族成员参与细胞内转运和细胞分裂过程中的关键功能。他们参与细胞分裂使某些驱动蛋白成为癌症化疗药物开发的潜在靶标。在临床试验中，两种最先进的驱动蛋白靶标是带有抑制剂的Eg5和CENP-E。也正在研究其他有丝分裂驱动蛋白作为潜在药物靶标的潜力。最近确定的一种新的潜在的潜在癌症治疗靶标是有丝分裂驱动蛋白样蛋白2（MKLP-2），它是驱动蛋白6家族的成员，在胞质分裂过程中起着至关重要的作用。先前的研究表明，由于胞质分裂的失败，对MKLP-2的抑制会导致双核细胞。我们之前已经确定了化合物1（paprotrain）作为MKLP-2的第一种选择性抑制剂。在这里，我们描述1的新类似物的合成和生物学评估。我们的结构-活性关系（SAR）研究揭示了paprotrain家族中抑制MKLP-2所必需的关键化学元素。我们已经成功鉴定出一种MKLP-2抑制剂9a比paprotrain更有效。此外，对一组驱动蛋

  DOI：

  10.1016/j.bmc.2015.12.042
• 作为产物：
  描述：

  3-吡啶甲醛 、 吲哚-3-乙腈 在 sodium methylate 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 反应 3.0h， 以68%的产率得到Paprotrain; (alphaZ)-alpha-(3-吡啶基亚甲基)-1H-吲哚-3-乙腈
  参考文献：
  名称：

  驱动蛋白特异性MKLP-2抑制剂削弱了Aurora B和Survivin从中心蛋白向中心轴的迁移

  摘要：

  重定位，重定位：特定的小分子抑制剂（1）使有丝分裂驱动蛋白MKLP-2失活，导致后期染色体的染色体过客蛋白（survivin，红色）募集到中心纺锤体（微管，绿色）失败分离（DNA，蓝色）。

  DOI：

  10.1002/anie.201003254

文献信息

• Use of derivatives of indoles for the treatment of cancer
  申请人：CENTRE NATIONAL DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE

  公开号：US09212138B2

  公开（公告）日：2015-12-15

  The present invention relates to the use of derivatives of indoles having a general formula (I) as follow: for the manufacture of a pharmaceutical composition intended for the treatment of cancer.

  本发明涉及使用具有以下一般式(I)的吲哚衍生物制备用于治疗癌症的药物组合物。
• USE OF DERIVATIVES OF INDOLES FOR THE TREATMENT OF CANCER
  申请人：GUILLOU Catherine

  公开号：US20130131084A1

  公开（公告）日：2013-05-23

  The present invention relates to the use of derivatives of indoles having a general formula (I) as follow: for the manufacture of a pharmaceutical composition intended for the treatment of cancer.

  本发明涉及使用具有下列通式（I）的吲哚衍生物制造用于治疗癌症的药物组合物。
• Derivatives of indole for the treatment of endometriosis
  申请人：BIOKINESIS

  公开号：US10624876B2

  公开（公告）日：2020-04-21

  The present invention relates to compounds of formula (I) and pharmaceutical compositions comprising such compounds, for use for treating and/or preventing endometriosis.

  本发明涉及用于治疗和/或预防子宫内膜异位症的式 (I) 化合物和包含此类化合物的药物组合物。
• Discovery of the cancer cell selective dual acting anti-cancer agent (Z)-2-(1H-indol-3-yl)-3-(isoquinolin-5-yl)acrylonitrile (A131)
  作者：Cheng Shang See、Mayumi Kitagawa、Pei-Ju Liao、Kyung Hee Lee、Jasmine Wong、Sang Hyun Lee、Brian W. Dymock

  DOI：10.1016/j.ejmech.2018.07.011

  日期：2018.8

  Selective targeting of cancer cells over normal cells is a key objective of targeted therapy. However few approaches achieve true mechanistic selectivity resulting in debilitating side effects and dose limitation. In this work we describe the discovery of A131 (4a), a new agent with an unprecedented dual mechanism of action targeting both mitosis and autophagy. Compound 4a was first identified in a phenotypic screen in which HeLa cells treated with 4a manifested mitotic arrest along with formation of multiple vesicles. Further investigations showed that 4a causes an increase in mitotic marker pH3 and autophagy marker LC3. Importantly 4a induces cell death in cancer cells while sparing normal cells which regrow after 4a is removed. Dual activities against pH3 and LC3 markers are required for cancer cell selectivity. An extensive SAR investigation confirmed 4a as the optimal dual inhibitor with potency against a panel of 30 cancer cell lines (average antiproliferative GI(50) 1.5 mu M). In a mouse model of paclitaxel-resistant colon cancer, 4a showed 74% tumor growth inhibition when administered at a dose of 20 mg/kg IP twice a day. (C) 2018 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
• DIENG C.; THAL C.; HUSSON H. P.; POTIER P., J. HETEROCYCL. CHEM. <JHTC-AD>, 1975, 12, NO 3, 455-460
  作者：DIENG C.、 THAL C.、 HUSSON H. P.、 POTIER P.

  DOI：——

  日期：——