萘莫司他 | 81525-10-2

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 免疫抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 萘莫司他
• 中文别名: 4-胍基苯甲酸6-脒基-2-萘酯；NAFAMOSTAT甲磺酸盐；甲磺酸萘莫司他
• 英文名称: nafamostat
• 英文别名: 6-amidinonaphtho-2-yl p-guanidinobenzoate；(6-carbamimidoylnaphthalen-2-yl) 4-(diaminomethylideneamino)benzoate
• CAS: 81525-10-2
• 化学式: C₁₉H₁₇N₅O₂
• mdl: MFCD00941430
• 分子量: 347.376
• InChiKey: MQQNFDZXWVTQEH-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  586.0±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.39±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  溶于二甲基亚砜

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2
• 重原子数：
  26
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.0
• 拓扑面积：
  141
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  4

ADMET

代谢

Nafamostat 主要通过人类肝脏细胞质中的肝羧酸酯酶和长链酰基辅酶A水解酶进行水解。主要代谢物是p-胍基苯甲酸（PGBA）和6-脒基-2-萘酚（AN），作为无活性的蛋白酶抑制剂。

Nafamostat is mainly hydrolyzed by hepatic carboxyesterase and long-chain acyl-CoA hydrolase in human liver cytosol. Main metabolites are p-guanidinobenzoic acid (PGBA) and 6-amidino-2-naphthol (AN) as inactive protease inhibitors.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

NM的两个代谢物，对脒基苯甲酸（PGBA）和6-脒基-2-萘酚（AN），通过肾脏排出。Nafamostat在肾脏中积累。

Two metabolites of NM, p-guanidinobenzoic acid (PGBA) and 6-amidino-2-naphthol (AN), are renally excreted. Nafamostat accumulates in the kidneys.

来源:DrugBank

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  2-8℃

制备方法与用途

萘莫司他概述

萘莫司他是一种合成丝氨酸蛋白水解酶抑制药，主要用于治疗急性胰腺炎及其相关症状。其理化性质、制备方法、药理作用及用途详细如下：

理化性质

• 结构与分子式：甲磺酸萘莫司他 (Nafamostat Mesylate)，化学式 C19H17N5O2·2CH3SO3H。
• 熔点：从乙醚结晶，熔点 217～220℃；或从水得无色粉末，熔点 260℃（分解）。
• 溶解性：无臭、味苦。较易溶于水，难溶于甲醇、乙醇或二甲基甲酰胺，几不溶于乙醚、氯仿或丙酮。

制备方法

1. 反应步骤：
   • 6-溴-2-萘酚与氰化铜在二甲基甲酰胺中反应生成 6-氰基-2-萘酚。
   • 经过甲醇解及氨解后，生成 6-脒基-2-萘酚。
   • 最终通过酯化反应得到萘莫司他。

药理作用

• 用途：
  • 治疗慢性胰腺炎急性恶化、各种原因引起的急性胰腺炎以及急性症状的改善。
  • 应用于血液透析、冠状动脉搭桥术、肝脏切除术等抗凝治疗，还有肾小球肾炎伴系统性红斑狼疮或混合型冷球蛋白血症。

不良反应与注意事项 不良反应

• 过敏反应：皮疹、红斑、瘙痒等（1.7%）。
• 消化系统：恶心、腹泻（0.3%）等胃肠道反应，还可出现丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶升高（0.5%）。
• 血液：白细胞减少和血小板增加。
• 局部：注射部位红肿、疼痛较少见。
• 其他：胸部不适、头痛等。

注意事项

1. 用药前准备：
   • 粉针剂溶解后应立即使用，出现皮疹、红斑、瘙痒时停药；休克症状时即刻停药。
2. 慎用人群：
   • 过敏体质者、有过敏史患者、活动性出血者（可能增加出血风险）、严重高血压患者、高钾血症患者以及小儿。
3. 妊娠期与哺乳期用药：孕妇及哺乳妇女应慎用。

药动学

• 监测指标：定期检查血常规、血小板计数及血清钾，监测部分凝血活酶时间（APTT）、全血凝固时间（ACT）、PT、TAT、α2纤溶酶抑制物-PIC、凝血因子I和纤维蛋白降解产物（FDP）。

急性毒性

• LD50：雄、雌小鼠，雄、雌大鼠口服 4600、5190、3050、2750 mg/kg；皮下注射 6180、55650、9200、9750 mg/kg；腹腔注射 269、350、162、150 mg/kg；静脉注射 24.4、31.1、16.4、17.0 mg/kg。

综上所述，萘莫司他作为一种非肽类合成蛋白酶抑制剂，在治疗急性胰腺炎方面具有显著的药理作用。但其使用需谨慎，并应根据患者的具体情况合理选择及监测相关指标。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  萘莫司他 生成 6-脒基-2-萘酚
  参考文献：
  名称：

  ARAKAWA, KATSUMASA;KUROTORI, MASAYUKI;SUGIYAMA, SATOSHI;KURUMI, MASATERU;+, J. PHARM. SOC. JAP., 1985, 105, N 5, 512-516

  摘要：

  DOI：
• 作为产物：
  描述：

  6-脒基-2-萘酚 在 吡啶 、 N,N'-二异丙基碳二亚胺 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 反应 14.0h， 生成 萘莫司他
  参考文献：
  名称：

  CN117185963

  摘要：

  公开号：

文献信息

• Benzoxazepinones and their use as squalene synthase inhibitors
  申请人：——

  公开号：US20030078251A1

  公开（公告）日：2003-04-24

  There is disclosed a compound represented by the formula [I]: 1 wherein R 1 is optionally substituted 1-carboxyethyl group, optionally substituted alkyl-sulfonyl group, optionally substituted (carboxy-cycloalkyl)-alkyl group, —X 1 —X 2 —Ar—X 3 —X 4 —COOH (wherein X 1 and X 4 are a bond or alkylene group, X 2 and X 3 are a bond, —O—, —S—, Ar is divalent aromatic group etc.), R 2 is alkyl group optionally substituted with alkanoyloxy group and/or hydroxy group, R 3 is alkyl group, and W is halogen atom, etc., or a salt thereof. The compound has the cholesterol lowering activity and the triglyceride lowering activity and is useful for preventing and/or treating hyperlipidemia.

  披露了一种由公式[I]表示的化合物： 1 其中R 1 是可选地取代的1-羧乙基，可选地取代的烷基亚磺酰基，可选地取代的(羧基环烷基)-烷基，—X 1 —X 2 —Ar—X 3 —X 4 —COOH(其中X 1 和X 4 是键或亚烷基，X 2 和X 3 是键，—O—，—S—，Ar是二价芳香族等)，R 2 是可选地由酰氧基和/或羟基取代的烷基，R 3 是烷基，W是卤素原子等，或其盐。该化合物具有降低胆固醇活性和降低甘油三酯活性，用于预防或治疗高脂血症。
• [EN] MACROCYCLIC COMPOUNDS FOR TREATMENT OF MEDICAL DISORDERS<br/>[FR] COMPOSÉS MACROCYCLIQUES DESTINÉS AU TRAITEMENT DE TROUBLES MÉDICAUX
  申请人：ACHILLION PHARMACEUTICALS INC

  公开号：WO2018160892A1

  公开（公告）日：2018-09-07

  Macrocyclic Complement Factor D inhibitors, pharmaceutical compositions, and uses thereof, as well as processes for their manufacture are provided. The compounds provided include Formula I, Formula II, Formula III, Formula IV, Formula V, Formula VI, Formula VII, and Formula VIII or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, isotopic analog, N-oxide, or isolated isomer thereof, optionally in a pharmaceutically acceptable composition. The inhibitors described herein target Factor D and inhibit or regulate the complement cascade.

  提供大环补体因子D抑制剂、药物组合物及其用途，以及它们的制造工艺。所提供的化合物包括公式I、公式II、公式III、公式IV、公式V、公式VI、公式VII和公式VIII或其药用可接受的盐、前药、同位素类似物、N-氧化物或孤立的同分异构体，可选地存在于药用可接受的组合物中。此处描述的抑制剂针对因子D并抑制或调节补体级联反应。
• Compositions Comprising Enzyme-Cleavable Oxycodone Prodrug
  申请人：Jenkins Thomas E.

  公开号：US20120178773A1

  公开（公告）日：2012-07-12

  The embodiments provide Compound KC-7, N-1-[(S)-2-(oxycodone-6-enol-carbonyl-methyl-amino)-2-carbonyl-sarcosine-ethyl amine]-arginine-glycine-acetate, or acceptable salts, solvates, and hydrates thereof. The present disclosure also provides compositions, and their methods of use, where the \compositions comprise a prodrug, Compound KC-7, that provides controlled release of oxycodone. Such compositions can optionally provide a trypsin inhibitor that interacts with the enzyme that mediates the controlled release of oxycodone from the prodrug so as to attenuate enzymatic cleavage of the prodrug.

  提供了一种名为KC-7的化合物，N-1-[(S)-2-(氧可酮-6-烯醇-羰基-甲基-氨基)-2-羰基-肌氨酸-乙胺]-精氨酸-甘氨酸-乙酸盐，或其可接受的盐、溶剂化物和水合物。本公开还提供了包含前药的组合物及其使用方法，其中组合物包含前药KC-7，该前药能够控制释放氧可酮。这样的组合物可以选择性地提供一种胰蛋白酶抑制剂，该抑制剂与介导前药控制释放氧可酮的酶相互作用，以减弱前药的酶切。
• [EN] PHARMACEUTICAL COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF COMPLEMENT MEDIATED DISORDERS<br/>[FR] COMPOSÉS PHARMACEUTIQUES POUR LE TRAITEMENT DE TROUBLES MÉDIÉS PAR LE COMPLÉMENT
  申请人：ACHILLION PHARMACEUTICALS INC

  公开号：WO2020198062A1

  公开（公告）日：2020-10-01

  This disclosure provides pharmaceutical compounds to treat medical disorders, such as complement-mediated disorders, including complement Cl -mediated disorders.

  这份披露提供了用于治疗医学疾病的药物化合物，例如包括补体介导的疾病在内的补体Cl-介导的疾病。
• [EN] INHIBITORS OF GROWTH FACTOR ACTIVATION ENZYMES<br/>[FR] INHIBITEURS D'ENZYMES D'ACTIVATION DE FACTEUR DE CROISSANCE
  申请人：UNIV WASHINGTON

  公开号：WO2016144654A1

  公开（公告）日：2016-09-15

  The present invention generally relates to compounds that are useful for inhibiting one or more of hepatocyte growth factor activator, matriptase, hepsin, Factor Xa, or thrombin. The present invention also relates to various methods of using the inhibitor compounds including treating a malignancy, a pre-malignant condition, or cancer by administering an effective amount of the inhibitor to a subject in need thereof.

  本发明通常涉及对抑制肝细胞生长因子激活剂、麦曲丝蛋白、赫普星、Xa因子或凝血酶等的化合物有用的化合物。本发明还涉及使用抑制剂化合物的各种方法，包括通过向需要的受试者施用有效量的抑制剂来治疗恶性肿瘤、癌前病变或癌症。