RAF抑制剂(LY3009120) | 1454682-72-4

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡啶及其衍生物
• 中文名称: RAF抑制剂(LY3009120)
• 中文别名: LY3009120抑制剂；N-(3,3-二甲基丁基)-N'-[2-氟-4-甲基-5-[7-甲基-2-(甲基氨基)吡啶并[2,3-D]嘧啶-6-基]苯基]脲；N-(3,3-二甲基丁基)-N'-[2-氟-4-甲基-5-[7-甲基-2-(甲基氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基]脲；N-(3,3-二甲基丁基)-N'-[2-氟-4-甲基-5-[7-甲基-2-(甲基氨基)吡啶基[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基]尿素
• 英文名称: LY3009120
• 英文别名: 1-(3,3-dimethylbutyl)-3-(2-fluoro-4-methyl-5-(7-methyl-2-(methylamino)pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-yl)phenyl)urea；1-(3,3-dimethylbutyl)-3-[2-fluoro-4-methyl-5-[7-methyl-2-(methylamino)pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-yl]phenyl]urea
• CAS: 1454682-72-4
• 化学式: C₂₃H₂₉FN₆O
• 分子量: 424.521
• InChiKey: HHCBMISMPSAZBF-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 密度：
  1?+-.0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  不溶于水；不溶于乙醇； DMSO 中≥4.25 mg/mL，温和加热并超声

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.7
• 重原子数：
  31
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.39
• 拓扑面积：
  91.8
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  6

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  -20℃

制备方法与用途

生物活性

LY03009120（DP-4978）是一种有效的泛Raf抑制剂。在A375细胞中，对A-raf、B-Raf和C-Raf的IC50值分别为44 nM、31-47 nM 和 42 nM。LY03009120可诱导自噬，并已完成Phase 1临床试验。

靶点

Target	Value (nM)
C-Raf	4.3
BRAF(V600E)	5.8
BRAF WT	15

体外研究

LY3009120能够抑制A375和HCT116细胞的生长，IC50值分别为9.2 μM 和220 μM。此外，它还抑制酪氨酸激酶KDR，IC50为3.9 μM。

体内研究

在携带BRAF V600E ST019VR PDX肿瘤的大鼠中，LY3009120（15或30 mg/kg, p.o.）以剂量依赖性方式抑制了肿瘤生长。在携带A375异种移植物的裸鼠中，LY3009120（3到50 mg/kg, p.o.）单次口服治疗呈剂量依赖性地抑制磷酸-ERK。4.36 mg/kg剂量时可达到50%的磷酸-ERK抑制率，在血浆浓度为68.9 ng/mL或165 nM时，抑制率为50%。

用途

用于治疗转移性癌症，正在进行临床1期试验。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  4-氨基-2-甲巯基嘧啶-5-甲醛 在 N-溴代丁二酰亚胺(NBS) 、 四(三苯基膦)钯 、 potassium carbonate 、 potassium hydroxide 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 乙醇 、 水 、 乙腈 为溶剂， 反应 98.17h， 生成 RAF抑制剂(LY3009120)
  参考文献：
  名称：

  [EN] 2-AMINO, 6-PHENYL SUBSTITUTED PYRIDO [2, 3 - D] PYRIMIDINE DERIVATIVES USEFUL AS RAF KINASE INHIBITORS
  [FR] DÉRIVÉS DE 2-AMINO, 6-PHENYL À SUBSTITUTION PYRIDO [2, 3 - D] PYRIMIDINE UTILISÉS EN TANT QU'INHIBITEURS DE LA RAF KINASE

  摘要：

  本发明提供了一种化合物l-(3,3-二甲基丁基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(7-甲基-2-(甲基氨基)吡啶[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲或其药用可接受的盐，该化合物能抑制Raf，因此可能用于治疗癌症。

  公开号：

  WO2013134243A1

文献信息

• ERK INHIBITORS
  申请人：Eli Lilly and Company

  公开号：US20160176896A1

  公开（公告）日：2016-06-23

  The present invention provides thieno[2,3-c]pyrrol-4-one compounds that inhibit activity of extracellular-signal-regulated kinase (ERK) and may be useful in the treatment of cancer.

  本发明提供了抑制细胞外信号调节激酶（ERK）活性的噻吩[2,3-c]吡咯-4-酮化合物，并可能在癌症治疗中有用。
• [EN] DIHYDRONAPHTHYRIDINES AND RELATED COMPOUNDS USEFUL AS KINASE INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF PROLIFERATIVE DISEASES<br/>[FR] DIHYDRONAPHTYRIDINES ET COMPOSÉS APPARENTÉS UTILES COMME INHIBITEURS DE KINASES POUR LE TRAITEMENT DE MALADIES PROLIFÉRATIVES
  申请人：FLYNN DANIEL L

  公开号：WO2013184119A1

  公开（公告）日：2013-12-12

  The invention relates to dihydronaphthyridines and related compounds; compositions comprising an effective amount of a dihydronaphthyridine or a related compound; and methods for treating or preventing proliferative diseases comprising the administration of an effective amount of a dihydronaphthyridine or a related compound. The present invention discloses the unexpected utility of compounds that inhibit cKIT kinase across a broad range of c-KIT mutations, including complex occurrences of primary mutations (KIT exon 9 or 11) and secondary KIT mutations (exons 13, 14, 17 and 18) that may arise in individual, refractory GIST patients. Also unexpected is the utility of compounds of the present invention to inhibit the problematic exon 17 D816V c-KIT mutation, for which there is currently no effective therapy.

  该发明涉及二氢萘啶并相关化合物；包含有效量二氢萘啶或相关化合物的组合物；以及治疗或预防增生性疾病的方法，包括给予有效量二氢萘啶或相关化合物。本发明揭示了抑制cKIT激酶的化合物在广泛范围内对c-KIT突变具有意想不到的功效，包括抑制原发性突变（KIT外显子9或11）和次级KIT突变（外显子13、14、17和18）的复杂发生，这些可能出现在个体、难治性GIST患者身上。同样令人意想不到的是本发明的化合物对抑制目前没有有效治疗的问题性外显子17 D816V c-KIT突变的功效。
• [EN] RAF INHIBITOR COMPOUNDS<br/>[FR] COMPOSÉS INHIBITEURS DE RAF
  申请人：DECIPHERA PHARMACEUTICALS LLC

  公开号：WO2013134298A1

  公开（公告）日：2013-09-12

  This invention provides compounds of Formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof; pharmaceutical compositions comprising a compound of Formula (I); and use of a compound of Formula (I) for treating specified cancers.

  这项发明提供了化合物的公式(I)或其药用可接受的盐；包括公式(I)化合物的药物组合物；以及使用公式(I)化合物治疗特定癌症。
• [EN] SELECTIVE HISTONE DEACTYLASE 6 INHIBITORS<br/>[FR] INHIBITEURS SÉLECTIFS D'HISTONE DÉSACÉTYLASE 6
  申请人：H LEE MOFFITT CANCER CT & RES

  公开号：WO2013134467A1

  公开（公告）日：2013-09-12

  Disclosed are selective histone deactylase inhibitors (HDACi) that having Formula (I). Methods of making and using these inhibitors for the treatment of cancer, in particular melanoma are also disclosed.

  披露了具有化学式（I）的选择性组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）。还披露了制备和使用这些抑制剂用于治疗癌症，特别是黑色素瘤的方法。
• [EN] HETERO-BIFUNCTIONAL DEGRADER COMPOUNDS AND THEIR USE AS MODULATORS OF TARGETED UBIQUINATION (VHL)<br/>[FR] COMPOSÉS DE DÉGRADATION HÉTÉRO-BIFONCTIONNELS ET LEUR UTILISATION EN TANT QUE MODULATEURS DE L'UBIQUINATION CIBLÉE (VHL)
  申请人：GENENTECH INC

  公开号：WO2019183523A1

  公开（公告）日：2019-09-26

  The present disclosure relates to bifunctional compounds, which can be used as modulators of targeted ubiquitination. In particular, the present disclosure is directed to compounds that contain on one end a VHL ligand moiety, which binds to the VHL ubiquitin ligase (E3), and on the other end a moiety that binds a target protein such that degradation of the target protein/polypeptide is effectuated. The target protein may be EGFR. Also disclosed are VHL ligands.

  本公开涉及双功能化合物，可用作靶向泛素化的调节剂。特别是，本公开是针对包含在一端具有VHL配体基团的化合物，该基团结合到VHL泛素连接酶(E3)，而在另一端具有结合目标蛋白的基团，从而实现目标蛋白/多肽的降解。目标蛋白可以是EGFR。还公开了VHL配体。