SR 1078; N-[4-[2,2,2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基]苯基]-4-(三氟甲基)苯甲酰胺 | 1246525-60-9

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 蛋白酪氨酸激酶
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: SR 1078; N-[4-[2,2,2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基]苯基]-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
• 中文别名: N-[4-[2,2,2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基]苯基]-4-(三氟甲基)苯甲酰胺；RORΑ/Γ激动剂(SR1078)；化合物SR1078；SR1078抑制剂
• 英文名称: SR1078
• 英文别名: SR3335；N-[4-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hydroxypropan-2-yl)phenyl]-4-(trifluoromethyl)benzamide
• CAS: 1246525-60-9
• 化学式: C₁₇H₁₀F₉NO₂
• 分子量: 431.258
• InChiKey: DUXWIYXHHGNUJU-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  169℃
• 沸点：
  362.9±42.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.527±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于DMSO、甲醇（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.8
• 重原子数：
  29
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.24
• 拓扑面积：
  49.3
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  11

安全信息

• 危险性防范说明：
  P280,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302

制备方法与用途

生物活性

SR1078 是 RORα/γ 的激活剂。

靶点

Target	Value
RORα
RORγ

体外研究

SR1078 是一种合成的 RORα/RORγ 激动剂。它在生物化学试验中调节了 RORγ 的构象，并激活了 RORα 和 RORγ 驱动的转录。此外，SR1078 还刺激了 HepG2 细胞中 RORα 和 RORγ 内源性目标基因的表达，这些细胞同时表达了 RORα 和 RORγ。

在基于细胞的异构体受体 Gal4 DNA 结合域-NR 激动剂结合结构域共转染试验中，SR1078 显著抑制了 RORα 和 RORγ 的恒定转激活活性，但对 FXR、LXRα 和 LXRβ 无影响。在 RORα 共转染试验中，用 SR1078（10 μM）处理细胞会导致显著增加转录。类似地，在 RORγ 共转染试验中，SR1078 处理会刺激 RORγ 依赖的转录活性。

研究发现，2-10 μM 的 SR1078 在 SH-SY5Y 细胞中的剂量反应曲线显示了 A2BP1、CYP19A1、NLGN1 和 IPTR1 表达的增加。在 24 小时后，EC50 值约为 3-5 μM。

体内研究

SR1078 在小鼠中的药代动力学特性显示了显著的暴露量。皮下注射 10 mg/kg 的 SR1078 后 1 小时内血浆浓度达到 3.6 μM，并在单次注射后持续 8 小时以上维持在 800 nM 以上的水平，这些水平足以进行原理验证实验以确定 SR1078 治疗是否能刺激 ROR 目标基因的表达。小鼠通过皮下注射接受 SR1078（10 mg/kg），2 小时后取肝组织提取 mRNA 评估 G6Pase 和 FGF21 基因的表达，结果表明，与对照组相比，SR1078 治疗显著促进了这两种基因的表达。

此外，皮下注射 10 mg/kg 的 SR1078 显著减少了 BTBR 小鼠的重复舔毛行为，其表现比对照组降低了约 25%。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  2-(4-氨基苯)-1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇 、 4-三氟甲基苯甲酰氯 在 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 8.0h， 以71%的产率得到SR 1078; N-[4-[2,2,2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基]苯基]-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
  参考文献：
  名称：

  [EN] MODULATORS OF THE RETINOIC ACID RECEPTOR-RELATED ORPHAN RECEPTORS
  [FR] MODULATEURS DES RÉCEPTEURS ORPHELINS LIÉS AU RÉCEPTEUR DE L'ACIDE RÉTINOÏQUE

  摘要：

  这项发明提供了调节视黄酸受体相关孤儿受体的小分子调节剂，如RORα、RORβ或RORγ。该发明的化合物可以在无法对LXR受体或其他核受体或其他生物靶点产生作用的浓度下起到有效的调节作用。还提供了调节RORs的方法以及治疗代谢紊乱、免疫紊乱、癌症和中枢神经系统紊乱的方法，其中调节ROR在医学上是指示的。

  公开号：

  WO2011115892A1

文献信息

• [EN] MODULATORS OF THE RETINOIC ACID RECEPTOR-RELATED ORPHAN RECEPTORS<br/>[FR] MODULATEURS DES RÉCEPTEURS ORPHELINS LIÉS AU RÉCEPTEUR DE L'ACIDE RÉTINOÏQUE
  申请人：GRIFFIN PATRICK R

  公开号：WO2011115892A1

  公开（公告）日：2011-09-22

  The invention provides small molecule modulators of retinoic acid receptor-related orphan receptors such as RORα RORβ, or RORγ. Compounds of the invention can be effective modulators at concentrations ineffective to act on LXR receptors, or on other nuclear receptors, or other biological targets. Methods of modulation the RORs and methods of treating metabolic disorders, immune disorders, cancer, and CNS disorders wherein modulation of an ROR is medically indicated are also provided.

  这项发明提供了调节视黄酸受体相关孤儿受体的小分子调节剂，如RORα、RORβ或RORγ。该发明的化合物可以在无法对LXR受体或其他核受体或其他生物靶点产生作用的浓度下起到有效的调节作用。还提供了调节RORs的方法以及治疗代谢紊乱、免疫紊乱、癌症和中枢神经系统紊乱的方法，其中调节ROR在医学上是指示的。
• [EN] ADOPTIVE CELLULAR THERAPY USING AN AGONIST OF RETINOIC ACID RECEPTOR-RELATED ORPHAN RECEPTOR GAMMA & RELATED THERAPEUTIC METHODS<br/>[FR] THÉRAPIE CELLULAIRE ADOPTIVE UTILISANT UN AGONISTE DU RÉCEPTEUR GAMMA ORPHELIN ASSOCIÉ AU RÉCEPTEUR DE L'ACIDE RÉTINOÏQUE ET MÉTHODES THÉRAPEUTIQUES ASSOCIÉES
  申请人：LYCERA CORP

  公开号：WO2015131035A1

  公开（公告）日：2015-09-03

  The invention relates to medical therapy using an agonist of the retinoic acid receptor-related orphan receptor gamma (RORγ) and provides adoptive cellular therapies using an agonist of RORγ, populations of lymphocyte cells that have been exposed to an agonist of RORγ, populations of dendritic cells that have been exposed to an agonist of RORγ, pharmaceutical compositions, and methods for enhancing therapeutic effects of lymphocyte cells and/or dendritic cells in a patient by administering an agonist of RORγ to a patient.

  该发明涉及使用视黄酸受体相关孤儿受体γ（RORγ）激动剂进行医学疗法，并提供使用RORγ激动剂的免疫细胞疗法，包括暴露于RORγ激动剂的淋巴细胞群、暴露于RORγ激动剂的树突细胞群、制药组合物以及通过向患者施用RORγ激动剂来增强患者体内淋巴细胞和/或树突细胞的治疗效果的方法。
• [EN] MODULATORS OF ORPHAN NUCLEAR RECEPTORS FOR TREATING PANCREATITIS, GLIOBLASTOMA, SARCOPENIA AND STROKE<br/>[FR] MODULATEURS DE RÉCEPTEURS NUCLÉAIRES ORPHELINS DESTINÉS À TRAITER LA PANCRÉATITE, LE GLIOBLASTOME, LA SARCOPÉNIE ET UN ACCIDENT VASCULAIRE CÉRÉBRAL
  申请人：UNIV EMORY

  公开号：WO2022094435A1

  公开（公告）日：2022-05-05

  Compounds, compositions and methods for modulating retinoic acid receptor-like orphan receptors (ROR) so as to increase FGF21 levels, and treating and preventing disorders associated with FGF21, such as pancreatitis, sarcopenia, stroke, and traumatic brain injury, and to increase miR-122 levels, and treating and preventing disorders such as glioblastoma.

  化合物、组合物和方法，用于调节视黄酸受体样孤儿受体（ROR），以增加FGF21水平，并治疗和预防与FGF21相关的疾病，如胰腺炎、肌肉萎缩、中风和创伤性脑损伤，并增加miR-122水平，并治疗和预防胶质母细胞瘤等疾病。
• Malonyl-coa decarboxylase inhibitors useful as metabolic modulators
  申请人：——

  公开号：US20040063671A1

  公开（公告）日：2004-04-01

  The present invention relates to novel compounds (I), their prodrugs, and the pharmaceutically acceptable salts as well as pharmaceutical compositions containing such compounds useful in treating certain metabolic diseases and diseases modulated by the inhibition of the enzyme malonyl-coenzyme A decarboxylase (malonyl-CoA decarboxylase, MCD). In particular, the invention relates to compounds and compositions and the methods for the prophylaxis, management and treatment of cardiovascular diseases, diabetes, acidosis, cancers, and obesity through the inhibition of malonyl-coenzyme A decarboxylase. 1

  本发明涉及新型化合物（I）、它们的前药和药物可接受的盐，以及包含这些化合物的药物组合物，用于治疗某些代谢性疾病和受酰辅酶A丙酮酸羧化酶（malonyl-CoA decarboxylase，MCD）抑制影响的疾病。特别是，本发明涉及化合物和组合物以及通过抑制受酰辅酶A丙酮酸羧化酶的方法进行心血管疾病、糖尿病、酸中毒、癌症和肥胖症的预防、管理和治疗。
• Malonyl-CoA Decarboxylase Inhibitors Useful as Metabolic Modulators
  申请人：Arrhenius Thomas

  公开号：US20080070869A1

  公开（公告）日：2008-03-20

  The present invention relates to novel compounds (I), their prodrugs, and the pharmaceutically acceptable salts as well as pharmaceutical compositions containing such compounds useful in treating certain metabolic diseases and diseases modulated by the inhibition of the enzyme malonyl-coenzyme A decarboxylase (malonyl-CoA decarboxylase, MCD). In particular, the invention relates to compounds and compositions and the methods for the prophylaxis, management and treatment of cardiovascular diseases, diabetes, acidosis, cancers, and obesity through the inhibition of malonyl-coenzyme A decarboxylase.

  本发明涉及新型化合物(I)、它们的前药以及药学上可接受的盐，以及含有这种化合物的药物组合物，用于治疗某些代谢性疾病和通过抑制麦芽酰辅酶A脱羧酶(malonyl-CoA decarboxylase，MCD)酶的抑制而调节的疾病。特别地，本发明涉及化合物和组合物，以及通过抑制麦芽酰辅酶A脱羧酶的方法预防、管理和治疗心血管疾病、糖尿病、酸中毒、癌症和肥胖症。