WZ 4002; N-[3-[[5-氯-2-[[2-甲氧基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]氨基]-4-嘧啶基]氧基]苯基]-2-丙烯酰胺 | 1213269-23-8

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 蛋白酪氨酸激酶
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪烷类
• 中文名称: WZ 4002; N-[3-[[5-氯-2-[[2-甲氧基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]氨基]-4-嘧啶基]氧基]苯基]-2-丙烯酰胺
• 中文别名: WZ4002抑制剂；临床实验WZ4002；WZ4002(溴化氢盐)；N-[3-[[5-氯-2-[[2-甲氧基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]氨基]-4-嘧啶基]氧基]苯基]-2-丙烯酰胺；WZ4002靶向药；科研实验WZ4002；N-(3-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)胺)嘧啶-4-基)氧)苯基)丙烯酰胺；WZ4002;N-[3-[[5-氯-2-[[2-甲氧基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]氨基]-4-嘧啶基]氧基]苯基]-2-丙烯酰胺；WZ4002固体状；EGFR抑制剂(WZ4002)；化合物WZ4002；WZ4002粉末；WZ4002(N-[3-[[5-氯-2-[[2-甲氧基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]氨基]-4-嘧啶基]氧基]苯基]-2-丙烯酰胺)；WZ4002中间体；医药级WZ4002；WZ4002(表皮生长因子受体抑制剂)；WZ4002;N-[3-[[5-氯-2-[[2-甲氧基-4-（4-甲基-1-哌嗪基）苯基]氨基]-4-嘧啶基]氧基]苯基]-2-丙烯酰胺；WZ42
• 英文名称: N-(3-(5-chloro-2-(2-methoxy-4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenylamino)pyrimidin-4-yloxy)phenyl)acrylamide
• 英文别名: WZ-4002；N-(3-((5-chloro-2-((2-methoxy-4-(4-methyl-1-piperazinyl)phenyl)amino)-4-pyrimidinyl)oxy)phenyl)-2-propenamide；N-{3-[(5-chloro-2-{[2-methoxy-4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]amino}pyrimidin-4-yl)oxy]phenyl}prop-2-enamide；N-[3-[5-chloro-2-[2-methoxy-4-(4-methylpiperazin-1-yl)anilino]pyrimidin-4-yl]oxyphenyl]prop-2-enamide
• CAS: 1213269-23-8
• 化学式: C₂₅H₂₇ClN₆O₃
• 分子量: 494.981
• InChiKey: ITTRLTNMFYIYPA-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 密度：
  1.314
• 溶解度：
  DMSO 中≥24.7 mg/mL；不溶于水；不溶于乙醇

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.2
• 重原子数：
  35
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.24
• 拓扑面积：
  91.8
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  8

安全信息

• 危险品运输编号：
  NONH for all modes of transport
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  存储条件：室温、干燥且密封。

制备方法与用途

生物活性

WZ4002是一种新型的突变选择性EGFR抑制剂，在作用于EGFR(L858R)/(T790M)时IC50值分别为2 nM/8 nM；对ERBB2磷酸化(T798I)没有抑制作用。

体外研究

WZ4002还抑制其他EGFR基因型，例如在E746_A750和E746_A750/T790M时的IC50值分别为2 nM和6 nM。WZ4002作用于野生型EGFR时IC50为32 nM。它能够抑制非小细胞肺癌（NSCLC）细胞中EGFR、AKT和ERK1/2的磷酸化作用，并能抑制表达不同EGFR^T790M突变等位基因的NIH-3T3细胞中的EGFR磷酸化。实验结果显示，WZ4002在处理野生型EGFR时的激酶解离常数比DMSO对照组高95%。

与WZ3146相比，在C2苯胺取代处获得一个正甲氧基团使WZ4002对EGFR的作用效果更高。此外，WZ4002作用于野生型EGFR磷酸化的效果仅为喹唑啉类抑制剂的百分之一，而其在作用于重组L858R/T790M蛋白EGFR激酶活性时的效果则比野生型EGFR高很多。相较之下，HKI-272和Gefitinib对野生型EGFR的抑制效果与WZ4002恰好相反。

此外，在抗Src TKI的H1975细胞和HCC827细胞中，EGFR的磷酸化被第三代EGFR TKI WZ4002完全抑制。

体内研究

在含有T790M突变鼠模型的研究中，WZ4000处理两周后明显导致肿瘤退化。使用低剂量和高剂量的WZ4002处理，平均摄取分别下降了26%和36%。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  吗啉 、 WZ 4002; N-[3-[[5-氯-2-[[2-甲氧基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]氨基]-4-嘧啶基]氧基]苯基]-2-丙烯酰胺 以 四氢呋喃 、 甲醇 为溶剂， 反应 4.0h， 以64%的产率得到N-(3-((5-chloro-2-((2-methoxy-4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)oxy)phenyl)-3-morpholinopropanamide
  参考文献：
  名称：

  Synthesis and evaluation of 2-anilinopyrimidines bearing 3-aminopropamides as potential epidermal growth factor receptor inhibitors

  摘要：

  Novel compounds 12a-i were synthesized and biologically evaluated. Several ones exhibited stronger inhibitory activity than gefitinib against EGFR L858R/T790M and antiproliferative effects on H1975 and HCC827 cells. The 3-aminopropamide in compounds like 12h could be converted to the active acrylamide in the presence of arginine. Importantly, 12h showed improved stability relative to compound 1 whose structure is same to 12h excepting an acrylamide moiety. Interestingly, 12i, a NO donating compound of 12h, showed more potent and selective inhibition than 12h on H1975 cells. Significantly, 12i produced high levels of NO in H1975 cells but not in non-tumorous 16HBE cells, and its inhibition was diminished by NO scavenger. Furthermore, 12i dose-dependently produced inhibitory effects on EGFR downstream signaling in H1975 cells. (c) 2014 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2014.02.032
• 作为产物：
  描述：

  N-甲基哌嗪 在 palladium 10% on activated carbon 、 氢气 、 铁粉 、 potassium carbonate 、 氯化铵 、 N,N-二异丙基乙胺 、 三氟乙酸 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙醇 、 二氯甲烷 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 仲丁醇 为溶剂， 反应 10.0h， 生成 WZ 4002; N-[3-[[5-氯-2-[[2-甲氧基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]氨基]-4-嘧啶基]氧基]苯基]-2-丙烯酰胺
  参考文献：
  名称：

  WZ4002类似物作为EGFR抑制剂的设计，合成和生物学评估

  摘要：

  合成了一系列来自WZ4002的32个苯胺嘧啶，并使用LanthaScreen结合测定法（EGFR d746 – 750）或Z'LYTE测定法（EGFR-WT，EGFR d746 – 750，EGFR）评价了六种不同EGFR激酶的抑制百分比T790M，EGFR T790M L858R，EGFR C797S和EGFR T790M L858R C797S）。邻羟基乙酰胺10显示出所有六个激酶的完全抑制在10μM。对三突变体，EGFR T790M C797S L858R，化合物9 - 12在10 µM时表现出完全抑制，在1 µM时表现出几乎完全抑制。还使用MTT分析法评估了目标化合物，以确定其对人非小细胞肺癌细胞（PC9，PC9GR和H460）和小鼠白血病细胞（Ba / F3 WT和Ba / F3T 3151）的细胞毒活性。总体而言，7，9 - 12，30和31被认为是在所有五种细胞系的最有效的化合物。

  DOI：

  10.1016/j.bmcl.2017.09.048

文献信息

• PYRAZINECARBOXAMIDE COMPOUND
  申请人：ASTELLAS PHARMA INC.

  公开号：US20140323463A1

  公开（公告）日：2014-10-30

  [Problem] A compound which is useful as an inhibitor on EGFR T790M mutation kinase activity is provided. [Means for Solution] The present inventors have investigated a compound having an inhibitory action on an EGFR T790M mutation kinase, and have found that a pyrazinecarboxamide compound has an inhibitory action on an EGFR T790M mutation kinase, thereby completing the present invention. The pyrazinecarboxamide compound of the present invention has an inhibitory action on an EGFR T790M mutation kinase, and can be used as an agent for preventing and/or treating EGFR T790M mutation positive cancer, in another embodiment, EGFR T790M mutation positive lung cancer, in a still other embodiment, EGFR T790M mutation positive non-small cell lung cancer, in further still another embodiment, EGFR T790M mutation protein positive cancer, in further still another embodiment, EGFR T790M mutation protein positive lung cancer, in further still another embodiment, EGFR tyrosine kinase inhibitor-resistant cancer, in further still another embodiment, EGFR tyrosine kinase inhibitor-resistant lung cancer, and in further still another embodiment, EGFR tyrosine kinase inhibitor-resistant non-small cell lung cancer, or the like.

  提供一种作为EGFR T790M突变激酶活性抑制剂的化合物。 解决方案的手段 本发明人调查了一种对EGFR T790M突变激酶具有抑制作用的化合物，并发现吡嗪羧酰胺化合物对EGFR T790M突变激酶具有抑制作用，从而完成了本发明。本发明的吡嗪羧酰胺化合物对EGFR T790M突变激酶具有抑制作用，并可用作预防和/或治疗EGFR T790M突变阳性癌症的药剂，在另一实施例中，EGFR T790M突变阳性肺癌，在另一实施例中，EGFR T790M突变阳性非小细胞肺癌，在进一步的另一实施例中，EGFR T790M突变蛋白阳性癌症，在进一步的另一实施例中，EGFR T790M突变蛋白阳性肺癌，在进一步的另一实施例中，EGFR酪氨酸激酶抑制剂耐药癌症，在进一步的另一实施例中，EGFR酪氨酸激酶抑制剂耐药肺癌，在进一步的另一实施例中，EGFR酪氨酸激酶抑制剂耐药非小细胞肺癌等。
• NOVEL EGFR MODULATORS AND USES THEREOF
  申请人：ACEA BIOSCIENCES INC.

  公开号：US20140038940A1

  公开（公告）日：2014-02-06

  The present invention relates to certain pyrrolopyrimidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and methods of using them, including methods for the treatment of tumors and related diseases related to the dysregulation of kinase (such as EGFR (including HER), Alk, PDGFR, but not limited to) pathways.

  本发明涉及某些吡咯并嘧啶衍生物、含有它们的药物组合物以及使用它们的方法，包括治疗肿瘤和与激酶（如EGFR（包括HER）、Alk、PDGFR，但不限于此）途径失调相关的疾病的方法。
• FOURTH-GENERATION EGFR TYROSINE KINASE INHIBITOR
  申请人：NAGASAKI UNIVERSITY

  公开号：US20210122759A1

  公开（公告）日：2021-04-29

  Provided is a compound having a tyrosine kinase inhibitory activity specific to C797S resistant mutant EGFR (particularly C797S tertiary-resistant mutant EGFR) and is useful as a C797S resistant mutant EGFR (particularly C797S mutant tertiary-resistant EGFR) specific tyrosine kinase inhibitor, an agent for preventing and/or treating non-small cell lung cancer with resistance mutant EGFR and the like, and the like. A compound represented by the formula (I): wherein X is O or NH, R 1 and R 2 are each independently a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group; R 3 and R 4 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group, and R 5 and R 6 are each independently an optionally substituted hydrocarbon group, excluding the following compounds: or a salt thereof.

  提供一种具有特异性抑制C797S耐药突变EGFR的酪氨酸激酶抑制活性的化合物（特别是C797S三级耐药突变EGFR），并且可用作C797S耐药突变EGFR（特别是C797S突变三级耐药EGFR）特异性酪氨酸激酶抑制剂，用于预防和/或治疗具有耐药突变EGFR的非小细胞肺癌等药剂等。一种由以下式（I）表示的化合物：其中X为O或NH，R1和R2分别为氢原子或可选择取代的碳氢基团；R3和R4分别为氢原子、卤素原子或可选择取代的碳氢基团，而R5和R6分别为可选择取代的碳氢基团，但不包括以下化合物：或其盐。
• [EN] NOVEL PYRIMIDINES AS EGFR INHIBITORS AND METHODS OF TREATING DISORDERS<br/>[FR] NOUVELLES PYRIMIDINES UTILES EN TANT QU'INHIBITEURS D'EGFR ET MÉTHODES DE TRAITEMENT DE TROUBLES
  申请人：DANA FARBER CANCER INST INC

  公开号：WO2017015363A1

  公开（公告）日：2017-01-26

  The application relates to a compound having Formula (I') which modulates the activity of EGFR, a pharmaceutical composition comprising the compound, and a method of treating or preventing a disease in which EGFR plays a role.

  该申请涉及一种具有化学式（I'）的化合物，其调节EGFR的活性，包括该化合物的药物组合物，以及治疗或预防EGFR发挥作用的疾病的方法。
• [EN] INHIBITORS OF EGFR AND METHODS OF USE THEREOF<br/>[FR] INHIBITEURS D'EGFR ET MÉTHODES D'UTILISATION DE CEUX-CI
  申请人：DANA FARBER CANCER INST INC

  公开号：WO2017004383A1

  公开（公告）日：2017-01-05

  The disclosure relates to a compound having Formula (I'); and in particular, Compound (I-126); which modulates the activity of EGFR, a pharmaceutical composition comprising the compound, and a method of treating or preventing a disease in which EGFR plays a role.

  该披露涉及具有化学式（I'）的化合物；特别是化合物（I-126）；它调节EGFR的活性，包括该化合物的药物组合物，以及治疗或预防EGFR在其中发挥作用的疾病的方法。