6-oxo-5-(pyrimidin-4-ylamino)-1,6-dihydropyridine-2-carboxamide

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡啶及其衍生物
• 英文名称: 6-oxo-5-(pyrimidin-4-ylamino)-1,6-dihydropyridine-2-carboxamide
• 英文别名: 1,6-Dihydro-6-oxo-5-(4-pyrimidinylamino)-2-pyridinecarboxamide；6-oxo-5-(pyrimidin-4-ylamino)-1H-pyridine-2-carboxamide
• 化学式: C₁₀H₉N₅O₂
• 分子量: 231.214
• InChiKey: ALLRCBLFDBXAEH-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -0.3
• 重原子数：
  17
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.0
• 拓扑面积：
  110
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  5-氯吡啶-2-羧酸 在 ammonium hydroxide 、 三氟甲磺酸 、 硫酸 、 四丁基溴化铵 、 过氧化脲素 、 potassium carbonate 、 caesium carbonate 、 4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽 、 三氟乙酸酐 、 lithium bromide 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 氯仿 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 甲苯 为溶剂， 反应 34.16h， 生成 6-oxo-5-(pyrimidin-4-ylamino)-1,6-dihydropyridine-2-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  吡啶酮-氨基eFT508的结构设计基于选择性丝裂原激活的蛋白激酶相互作用的激酶1和2（MNK1 / 2）抑制靶向翻译失调。

  摘要：

  mRNA的翻译失调在肿瘤发生中起主要作用。丝裂原激活的蛋白激酶相互作用激酶（MNK）1/2是mRNA翻译的关键调节因子，其通过eIF4E和其他mRNA结合蛋白的磷酸化整合来自致癌和免疫信号通路的信号。这些关键效应蛋白的调节可调节mRNA，从而控制肿瘤/基质细胞的信号传导。化合物23（eFT508）是一种选择性强效的双重MNK1 / 2抑制剂，设计用于评估在mRNA翻译水平上控制癌基因信号传导的潜力。晶体结构指导的设计利用了MNK特有的立体电子相互作用，最终形成了激酶文献中首次描述的新型吡啶酮-氨基结构。化合物23在弥漫性大细胞B细胞淋巴瘤和实体瘤模型中具有强效的体内抗肿瘤活性，这表明控制翻译失调具有真正的治疗潜力。化合物23目前正在实体瘤和淋巴瘤的2期临床试验中进行评估。化合物23是第一种高度选择性的双重MNK抑制剂，可靶向靶向翻译失调的临床药物。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.7b01795

文献信息

• MNK INHIBITORS AND METHODS RELATED THERETO
  申请人：Effector Therapeutics Inc.

  公开号：EP3521289A1

  公开（公告）日：2019-08-07

  The present invention relates to compounds according to Formula (I): or a stereoisomer, tautomer or pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R1, R2, R3, R4a, R4b, R5, R6, R7, R8, W1, W2, Y and n are as defined herein. Also described are pharmaceutically acceptable compositions of Formula I compounds as well as methods for utilizing the compounds of Formula I and the pharmaceutically acceptable compositions of Formula I compounds as inhibitors of Mnk as well as therapeutics for the treatment of diseases such as cancer.

  本发明涉及符合式（I）的化合物： 或其立体异构体、同系物或药学上可接受的盐，其中 R1、R2、R3、R4a、R4b、R5、R6、R7、R8、W1、W2、Y 和 n 如本文所定义。还描述了式 I 化合物的药学上可接受的组合物以及利用式 I 化合物和式 I 化合物的药学上可接受的组合物作为 Mnk 的抑制剂以及治疗诸如癌症等疾病的疗法的方法。
• Structure-based Design of Pyridone–Aminal eFT508 Targeting Dysregulated Translation by Selective Mitogen-activated Protein Kinase Interacting Kinases 1 and 2 (MNK1/2) Inhibition
  作者：Siegfried H. Reich、Paul A. Sprengeler、Gary G. Chiang、James R. Appleman、Joan Chen、Jeff Clarine、Boreth Eam、Justin T. Ernst、Qing Han、Vikas K. Goel、Edward Z. R. Han、Vera Huang、Ivy N. J. Hung、Adrianna Jemison、Katti A. Jessen、Jolene Molter、Douglas Murphy、Melissa Neal、Gregory S. Parker、Michael Shaghafi、Samuel Sperry、Jocelyn Staunton、Craig R. Stumpf、Peggy A. Thompson、Chinh Tran、Stephen E. Webber、Christopher J. Wegerski、Hong Zheng、Kevin R. Webster

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.7b01795

  日期：2018.4.26

  Mitogen-activated protein kinase interacting kinases (MNK)1/2 are key regulators of mRNA translation integrating signals from oncogenic and immune signaling pathways through phosphorylation of eIF4E and other mRNA binding proteins. Modulation of these key effector proteins regulates mRNA, which controls tumor/stromal cell signaling. Compound 23 (eFT508), an exquisitely selective, potent dual MNK1/2 inhibitor, was

  mRNA的翻译失调在肿瘤发生中起主要作用。丝裂原激活的蛋白激酶相互作用激酶（MNK）1/2是mRNA翻译的关键调节因子，其通过eIF4E和其他mRNA结合蛋白的磷酸化整合来自致癌和免疫信号通路的信号。这些关键效应蛋白的调节可调节mRNA，从而控制肿瘤/基质细胞的信号传导。化合物23（eFT508）是一种选择性强效的双重MNK1 / 2抑制剂，设计用于评估在mRNA翻译水平上控制癌基因信号传导的潜力。晶体结构指导的设计利用了MNK特有的立体电子相互作用，最终形成了激酶文献中首次描述的新型吡啶酮-氨基结构。化合物23在弥漫性大细胞B细胞淋巴瘤和实体瘤模型中具有强效的体内抗肿瘤活性，这表明控制翻译失调具有真正的治疗潜力。化合物23目前正在实体瘤和淋巴瘤的2期临床试验中进行评估。化合物23是第一种高度选择性的双重MNK抑制剂，可靶向靶向翻译失调的临床药物。