三苯甲基奥美沙坦酯 | 144690-92-6

• 物质功能分类: 医药中间体 - 原料药中间体
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 三苯基化合物
• 中文名称: 三苯甲基奥美沙坦酯
• 中文别名: 三苯甲基奥美沙坦；奥美沙坦酯EP杂质D；奥美沙坦酯EP杂质 D
• 英文名称: trityl olmesartan medoxomil
• 英文别名: (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methyl 4-(2-hydroxypropan-2-yl)-2-propyl-1-((2'-(1-trityl-1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl)-1H-imidazole-5-carboxylate；olmesartan medoxomil；Tritylolmesartan medoxomil；(5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methyl 5-(2-hydroxypropan-2-yl)-2-propyl-3-[[4-[2-(1-trityltetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carboxylate
• CAS: 144690-92-6
• 化学式: C₄₈H₄₄N₆O₆
• 分子量: 800.914
• InChiKey: IJOPLMOXIPGJIJ-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  104-106°C
• 沸点：
  960.0±75.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.26±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMF：1mg/mL，DMSO：1mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  8.7
• 重原子数：
  60
• 可旋转键数：
  15
• 环数：
  8.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.21
• 拓扑面积：
  144
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  10

安全信息

• 海关编码：
  2933990090
• 包装等级：
  III
• 危险类别：
  4.1
• 危险性防范说明：
  P240,P210,P241,P264,P280,P302+P352,P370+P378,P337+P313,P305+P351+P338,P362+P364,P332+P313
• 危险品运输编号：
  1325
• 危险性描述：
  H315,H319,H228
• 储存条件：
  Refrigerator

制备方法与用途

应用

三苯甲基奥美沙坦酯可以提高酶和蛋白质的稳定性，在酶的制备、生产和应用过程中具有重要的意义。

制备 步骤 1：

将4-（1-羟基-1-甲基乙基）-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯（100 g）溶解在丙酮（2500 ml）中，然后在室温下搅拌加入碳酸钾（100 g）、5-[4'-（溴甲基）[1,1'-联苯]-2-基]-2-（三苯基甲基）-1H-四唑（250 g）和叔丁基溴化铵（15 g）。将反应物质的温度升高至50至55°C，并在该温度下保持15小时。随后，将反应物料冷却至45°C并通过硅藻土床过滤。收集滤液并将其冷却至0至5℃，然后加入36 g碳酸钾水溶液（36 ml）搅拌1小时。待反应物质恢复到室温后，在此条件下保持16小时。在低于40°C的真空下将丙酮完全蒸馏掉以获得残留物。向残余物中加入10%氯化钠溶液900 ml，然后加入乙酸乙酯（1500 ml）。分离各层并提取水层。合并两个有机层，并用硫酸钠干燥。将溶剂完全蒸馏掉以获得残余质量。

步骤 2：

在室温下搅拌混合物，该混合物包含丙酮（1200 ml）、碳酸钾（100 g）、（4-溴乙基）-5-甲基氧代-1,3-二氧杂环己烷（105 g）和碘化钾（17 g）。将溶液加热至50至55℃，然后缓慢加入上述步骤中的残余物质中，并保持1小时30分钟。反应物料冷却至45°C后过滤。将溶剂完全蒸馏掉以获得残留物。向该残留物中加入甲苯（1500 ml），分离各层并用硫酸钠干燥甲苯层。在真空下蒸发甲苯，得到清晰的残余质量。将此残余质量与甲醇（1500 ml）混合，在室温下搅拌30分钟后冷却至10至15℃，保持1小时30分钟。分离固体并过滤，在40至45℃下干燥7小时，获得产物三苯甲基奥美沙坦酯，产量为270克。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  三苯甲基奥美沙坦酯 在 水 、 溶剂黄146 作用下， 以80%的产率得到奥美沙坦酯
  参考文献：
  名称：

  降压药奥美沙坦酯的高效合成

  摘要：

  摘要 该文件描述了合成奥美沙坦酯的简单而可靠的方法。这种量身定制的工艺使我们能够以 50% 的总收率大规模合成奥美沙坦酯。此外，我们的工艺对所有阶段的杂质分布都有很好的控制。

  DOI：

  10.1080/00397910802372558
• 作为产物：
  描述：

  n-苄基苯甲酰胺 在 [ruthenium(II)(η⁶-1-methyl-4-isopropyl-benzene)(chloride)(μ-chloride)]₂ 、 五氯化磷 、 5% palladium on barium sulphate 、 四丁基溴化铵 、 水 、 氢溴酸 、 甲酸铵 、 sodium carbonate 、 potassium carbonate 、 三乙胺 、 三苯基膦 、 potassium iodide 、 potassium hydroxide 、 potassium bis(2-ethyl-n-hexyl)phosphate 作用下， 以 N-甲基吡咯烷酮 、 二氯甲烷 、 水 、 溶剂黄146 、 异丙醇 、 丙酮 为溶剂， 反应 99.42h， 生成 三苯甲基奥美沙坦酯
  参考文献：
  名称：

  METHOD FOR PRODUCING BIARYL COMPOUND

  摘要：

  公开号：

  EP2891650B1
• 作为试剂：
  描述：

  4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯 、 N-(三苯基甲基)-5-(4'-溴甲基联苯-2-基)四氮唑 、 单水氢氧化锂 、 4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮 在 mixture 、 水 、 丙酮 、 三苯甲基奥美沙坦酯 作用下， 以 N,N-二甲基乙酰胺 为溶剂， 反应 70.75h， 生成 三苯甲基奥美沙坦酯
  参考文献：
  名称：

  PROCESS FOR THE PREPARATION OF OLMESARTAN MEDOXOMIL

  摘要：

  本发明涉及一种制备和纯化三苯甲基奥美沙坦甲氧基米力和奥美沙坦甲氧基米力的过程。

  公开号：

  US20110224271A1

文献信息

• A process for the preparation or purification of olmesartan medoxomil
  申请人：LEK Pharmaceuticals d.d.

  公开号：EP2022790A1

  公开（公告）日：2009-02-11

  The present invention relates to a process for the preparation and purification of olmesartan medoxomil. The invention also relates to products obtainable by the process of the invention, to pharmaceutical compositions comprising the products and to their use in medicine, particularly to treat hypertension.

  本发明涉及一种用于制备和纯化奥美沙坦酯酯的方法。该发明还涉及通过该方法获得的产品，包括含有这些产品的药物组合物以及它们在医学上的应用，特别是用于治疗高血压。
• Angiotensin II antagosist 1-biphenylmethylimidazole compounds and their
  申请人：Sankyo Company, Limited

  公开号：US05616599A1

  公开（公告）日：1997-04-01

  Compounds of the following formula (I) or the formula (I).sub.p : ##STR1## wherein R.sup.1 is alkyl or alkenyl; R.sup.2 and R.sup.3 are hydrogen, alkyl, alkenyl, cycloalkyl, aralkyl, aryl, or aryl fused to cycloalkyl; R.sup.4 is hydrogen, alkyl, alkanoyl, alkenoyl, arylcarbonyl, alkoxycarbonyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, tetrahydrothienyl, tetrahydrofuryl, a group of formula --SiR.sup.a R.sup.b R.sup.c, in which R.sup.a, R.sup.b and R.sup.c are alkyl or aryl, alkoxymethyl, (alkoxyalkoxy)methyl, haloalkoxymethyl, aralkyl, aryl or alkanoyloxymethoxycarbonyl; R.sup.5 is carboxy or --CONR.sup.8 R.sup.9, wherein R.sup.8 and R.sup.9 hydrogens or alkyl, or R.sup.8 and R.sup.9 together form alkylene; R.sup.6 is hydrogen, alkyl, alkoxy or halogen; R.sup.7 is carboxy or tetrazol-5-yl; R.sub.p.sup.1 is hydrogen, alkyl, cycloalkyl or alkanoyl; R.sub.p.sup.2 is a single bond, alkylene or alkylidene; R.sub.p.sup.3 and R.sub.p.sup.4 are each hydrogen or alkyl; R.sub.p.sup.6 is carboxy or tetrazol-5-yl; and X.sub.p is oxygen or sulfur; and pharmaceutically acceptable salts and esters thereof. The compounds are AII receptor antagonists and thus have hypotensive activity and can be used for the treatment and prophylaxis of hypertension. The compounds may be prepared by reacting a biphenylmethyl compound with an imidazole compound.

  以下式(I)或式(I).sub.p的化合物：其中R.sup.1是烷基或烯基；R.sup.2和R.sup.3是氢、烷基、烯基、环烷基、芳基烷基、芳基或与环烷基融合的芳基；R.sup.4是氢、烷基、烷酰基、烯酰基、芳基羰基、烷氧羰基、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、四氢噻吩基、四氢呋喃基，具有式--SiR.sup.a R.sup.b R.sup.c的基团，其中R.sup.a、R.sup.b和R.sup.c是烷基或芳基、烷氧甲基、(烷氧基烷氧基)甲基、卤代烷氧甲基、芳基烷基、芳基或烷酰氧甲氧羰基；R.sup.5是羧基或--CONR.sup.8 R.sup.9，其中R.sup.8和R.sup.9是氢或烷基，或R.sup.8和R.sup.9一起形成亚烷基；R.sup.6是氢、烷基、烷氧基或卤素；R.sup.7是羧基或四唑-5-基；R.sub.p.sup.1是氢、烷基、环烷基或烷酰基；R.sub.p.sup.2是单键、烷基或烷基亚甲基；R.sub.p.sup.3和R.sub.p.sup.4分别是氢或烷基；R.sub.p.sup.6是羧基或四唑-5-基；X.sub.p是氧或硫；以及其药学上可接受的盐和酯。这些化合物是AII受体拮抗剂，因此具有降压活性，可用于治疗和预防高血压。这些化合物可以通过将联苯甲基化合物与咪唑化合物反应制备而成。
• [EN] PROCESS FOR OLMESARTAN MEDOXOMIL<br/>[FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION D'OLMÉSARTAN MÉDOXOMIL
  申请人：HETERO RESEARCH FOUNDATION

  公开号：WO2012001694A1

  公开（公告）日：2012-01-05

  The present invention provides a process for the preparation of substantially pure trityl olmesartan medoxomil. The present invention also provides a process for purification of trityl olmesartan medoxomil. The present invention further provides a process for purification of olmesartan medoxomil.

  本发明提供了一种用于制备基本纯的三苯甲基奥美沙坦酯的方法。本发明还提供了一种用于纯化三苯甲基奥美沙坦酯的方法。本发明还提供了一种用于纯化奥美沙坦酯的方法。
• 一种奥美沙坦酯的制备方法
  申请人：湖南欧亚生物有限公司

  公开号：CN103304550B

  公开（公告）日：2016-01-27

  本发明公开了一种制备奥美沙坦酯的方法，通过合成重要中间体4-【2-（2-三苯甲基四唑-5-基）苯基】苄基溴（化合物Ⅲ）来制备化合物制备奥美沙坦酯的方法。本发明收率高、分离纯化容易、操作简单、适合工业化生产。
• 高纯度奥美沙坦酯的制备方法
  申请人：嘉实（湖南）医药科技有限公司

  公开号：CN108341804A

  公开（公告）日：2018-07-31

  本发明涉及一种高纯度奥美沙坦酯的制备方法，具体步骤为：步骤1)以N‑(三苯基甲基)‑5‑(4'‑溴甲基联苯‑2‑基)四氮唑(A)与4‑(1‑羟基‑1‑甲基乙基)‑2‑丙基‑1H‑咪唑‑5‑羧酸乙酯(B)为原料缩合得奥美沙坦酯中间体1(C)；步骤2)奥美沙坦酯中间体1(C)在氢氧化钠条件下水解得到化合物(D)，化合物(D)无需分离直接与原料4‑氯甲基‑5‑甲基‑1,3‑二氧杂环戊烯‑2‑酮(E)缩合得奥美沙坦酯中间体2(F)；步骤3)奥美沙坦酯中间体2(F)在75％乙酸水溶液中脱保护得奥美沙坦酯粗品，用丙酮重结晶得到高纯度奥美沙坦酯(G)。本发明反应条件温和，副产物少，终产物纯度高，且安全环保，适合工业生产，残留溶剂低，达到质量要求标准。