5-chloro-N⁴-(2-(isopropylsulfonyl) phenyl)-N2-(2-methoxy-4-nitrophenyl) pyrimidine-2,4-diamine

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: 5-chloro-N⁴-(2-(isopropylsulfonyl) phenyl)-N2-(2-methoxy-4-nitrophenyl) pyrimidine-2,4-diamine
• 英文别名: 5-chloro-N⁴-(2-(isopropylsulfonyl)phenyl)–N²-(2-methoxy-4-nitrophenyl)pyrimidine-2,4-diamine；5-chloro-N4-(2-(isopropylsulfonyl)phenyl)-N2-(2-methoxy-4-nitrophenyl)pyrimidine-2,4-diamine；5-chloro-2-N-(2-methoxy-4-nitrophenyl)-4-N-(2-propan-2-ylsulfonylphenyl)pyrimidine-2,4-diamine
• 化学式: C₂₀H₂₀ClN₅O₅S
• 分子量: 477.928
• InChiKey: BCCAOEMMLTWKQG-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5
• 重原子数：
  32
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.2
• 拓扑面积：
  147
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  9

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  5-chloro-N⁴-(2-(isopropylsulfonyl) phenyl)-N2-(2-methoxy-4-nitrophenyl) pyrimidine-2,4-diamine 在 盐酸 、 铁粉 、 1-羟基苯并三唑 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 、 三乙胺 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙醇 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 7.0h， 生成 (E)-N-(4-((5-chloro-4-((2-(isopropylsulfonyl)phenyl)amino)pyrimidin-2-yl)amino)-3-methoxyphenyl)-4-(4-ethylpiperazin-1-yl)but-2-enamide
  参考文献：
  名称：

  2,4-二芳基氨基嘧啶衍生物作为ALK和ROS1双重抑制剂的基于片段的修饰以克服二级突变体

  摘要：

  为了探索能够克服耐克唑替尼的突变体的新型ALK和ROS1双重抑制剂，设计，合成并评估了两个系列的2,4-二芳基氨基嘧啶衍生物的体外细胞毒性活性。在这项工作中，我们保留了2,4-二芳基氨基嘧啶骨架，并用磺酰基和丙烯酰胺基团衍生了DAAP骨架，以扩展结构-活性关系（SAR）研究。令我们高兴的是，某些化合物在MTT分析中显示出优异的抑制活性，其纳摩尔浓度达到两位数。进一步选择了四种化合物进行酶分析，结果鉴定出了有效的ALK和ROS1双重抑制剂X-17，针对ALK，ALK的IC 50值为3.7nM，2.3nM，8.9nM和1.9nM。分别为L1196M，ALK G1202R和ROS1。最终，在X-17上进行的分子对接研究清楚地揭示了与ALK的合理和最佳结合相互作用。

  DOI：

  10.1016/j.bmc.2020.115719
• 作为产物：
  描述：

  2-(异丙基磺酰基)苯胺 在 potassium phosphate 、 palladium diacetate 、 N,N-二异丙基乙胺 、 4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 、 异丙醇 为溶剂， 反应 26.0h， 生成 5-chloro-N⁴-(2-(isopropylsulfonyl) phenyl)-N2-(2-methoxy-4-nitrophenyl) pyrimidine-2,4-diamine
  参考文献：
  名称：

  带有N-（3-吡啶基甲基）尿素部分的新的2，4-二芳基氨基嘧啶衍生物作为间变性淋巴瘤激酶抑制剂的合成及抗肿瘤功效

  摘要：

  间变性淋巴瘤激酶（ALK）是负责各种肿瘤类型发展的受体酪氨酸激酶。在这项研究中，我们合成了一系列新型的2,4-二芳基氨基嘧啶衍生物，它们具有独特的N-（3-吡啶基甲基）脲作为ALK抑制剂。带有3-甲氧基-4-吗啉代苯基取代基的最有前途的类似物5m可显着抑制ALK阳性H3122和Karpas-299细胞的增殖，IC 50值约为10 nM，与阳性对照LDK378相当。化合物5m抑制ALK及其下游蛋白的磷酸化，并且对正常人原代成纤维细胞（BJ细胞）显示出低细胞毒性。装订方式5m由对接模拟提出，其解释了N-（3-吡啶基甲基）脲部分的重要作用。此外，在H3122异种移植小鼠模型中，化合物5m表现出良好的肝微粒体稳定性和显着的功效。有趣的是，化合物5m对其他人肿瘤细胞系也显示出更广泛的抗增殖活性，这与其他ALK抑制剂不同。

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2019.05.060

文献信息

• Synthesis and anti-tumor efficacy of novel 2, 4-diarylaminopyrimidine derivatives bearing N-(3-pyridinylmethyl) urea moiety as anaplastic lymphoma kinase inhibitors
  作者：Hong Chen、Ridong Li、Xianling Ning、Xuyang Zhao、Yan Jin、Yuxin Yin

  DOI：10.1016/j.ejmech.2019.05.060

  日期：2019.9

  (ALK) is a receptor tyrosine kinase responsible for development of various tumor types. In this study, we synthesized a series of novel 2,4-diarylaminopyrimidine derivatives possessing a unique N-(3-pyridinylmethyl)urea moiety as ALK inhibitors. The most promising analog 5m bearing a 3-methoxy-4-morpholinophenyl substituent significantly inhibited proliferation of ALK positive H3122 and Karpas-299 cells

  间变性淋巴瘤激酶（ALK）是负责各种肿瘤类型发展的受体酪氨酸激酶。在这项研究中，我们合成了一系列新型的2,4-二芳基氨基嘧啶衍生物，它们具有独特的N-（3-吡啶基甲基）脲作为ALK抑制剂。带有3-甲氧基-4-吗啉代苯基取代基的最有前途的类似物5m可显着抑制ALK阳性H3122和Karpas-299细胞的增殖，IC 50值约为10 nM，与阳性对照LDK378相当。化合物5m抑制ALK及其下游蛋白的磷酸化，并且对正常人原代成纤维细胞（BJ细胞）显示出低细胞毒性。装订方式5m由对接模拟提出，其解释了N-（3-吡啶基甲基）脲部分的重要作用。此外，在H3122异种移植小鼠模型中，化合物5m表现出良好的肝微粒体稳定性和显着的功效。有趣的是，化合物5m对其他人肿瘤细胞系也显示出更广泛的抗增殖活性，这与其他ALK抑制剂不同。
• 2,4-二芳氨基嘧啶衍生物及其制备方法和应用
  申请人：沈阳药科大学

  公开号：CN108047204A

  公开（公告）日：2018-05-18

  本发明涉及通式Ⅰ所示的2,4‑二芳氨基嘧啶衍生物及其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，它们的制备方法以及通式I所示化合物为活性成分的药物组合物，其中取代基R1、R2、R3、R4、R5、R6、X具有在说明书中给出的含义。本发明还涉及通式I的化合物具有强的ALK和ROS1激酶抑制作用，并且还涉及该类化合物及其光学异构体、药学上可接受的盐在制备用于治疗和/或预防由于ALK和ROS1异常表达所引起疾病的药物中的应用，特别是在制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途。
• Discovery of novel 2,4-diarylaminopyrimidine analogues as ALK and ROS1 dual inhibitors to overcome crizotinib-resistant mutants including G1202R
  作者：Yu Wang、Shaowei Chen、Gang Hu、Jiao Wang、Wenfeng Gou、Daiying Zuo、Yucheng Gu、Ping Gong、Xin Zhai

  DOI：10.1016/j.ejmech.2017.11.008

  日期：2018.1

  cellular and enzymatic assays validated 34c (WY-135) as a promising ALK (IC50 = 1.4 nM) and ROS1 (IC50 = 1.1 nM) dual inhibitor superior to crizotinib and ceritinib. 34c showed significantly inhibitory activities on ALK-dependent cell lines KARPAS299 (IC50 = 21 nM) and H2228 (IC50 = 95 nM) as well as ROS1-positive cell line HCC78 (IC50 = 40 nM). In particular, 34c was potent against a variety of frequently

  旨在探索新型的间变性淋巴瘤激酶（ALK）和原癌基因酪氨酸蛋白激酶ROS（ROS1）双重抑制剂，以克服耐克唑替尼的突变体，两个系列的带有噻唑或1,2的2,4-二芳基氨基嘧啶（DAAP）类似物， 3-三唑基部分被设计和基于ceritinib与ALK共晶体结构合成WT（PDB 4MKC）以及ceritinib与ALK结合模型G1202R。细胞和酶促测定证实34c（WY-135）是 优于crizotinib和ceritinib的有前景的ALK（IC 50  = 1.4 nM）和ROS1（IC 50 = 1.1 nM）双重抑制剂。34c对ALK依赖的细胞系KARPAS299（IC 50  = 21 nM）和H2228（IC 50  = 95 nM）以及ROS1阳性细胞系HCC78（IC 50  = 40 nM）表现出显着的抑制活性。特别是，34c对多种经常观察到的耐克唑替尼耐药的突变体有效，特别是被
• Discovery of novel mutant-combating ALK and ROS1 dual inhibitors bearing imidazolidin-2-one moiety with reasonable PK properties
  作者：Hongrui Lei、Nan Jiang、Xiuqi Miao、Lingyun Xing、Ming Guo、Yang Liu、Haowen Xu、Ping Gong、Daiying Zuo、Xin Zhai

  DOI：10.1016/j.ejmech.2019.03.038

  日期：2019.6

  Aiming to identify novel potent ALK and ROS1 dual inhibitors, the relatively bulky piperidine fragment in ceritinib was replaced with substituted imidazolidin-2-one moiety which gave rise to a series of 2,4-diaryl-aminopyrimidine (DAAP) analogs (6-33). SAR studies were conducted based on cellular assays on five cell lines and most compounds exerted moderated to excellent activities. Among them, 15, showed excellent inhibitory activities against ROS1 and ALK positive cell lines, especially Ba/F3(G1202R) with IC50 values ranging from 14 to 37 nM. As a continuation, several compounds were tested in enzymatic assays and 15 displayed encouraging activities against wild-type ALK (1.2 nM), ROS1(0.43 nM) as well as extremely resistant ALK(L1196M) and ALK(G1202R) mutants with IC50 values of 0.73 nM and 6.7 nM, respectively. To our delight, both cellular and enzymatic results of 15 were in good accordance with western blot assays on H2228 and HCC78 cell lines. Importantly, pharmacokinetic (PK) profiles of 15 were obtained with quite satisfying AUC and C-max values. Besides, the binding models of 15 with ALK(WT), ALK(G1202R) and ROS1 clearly present the essential interactions within the active site. (C) 2019 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
• Fragment-based modification of 2,4-diarylaminopyrimidine derivatives as ALK and ROS1 dual inhibitors to overcome secondary mutants
  作者：Minglin Zhu、Wei Li、Tianming Zhao、Yuxiang Chen、Tong Li、Shangfei Wei、Ming Guo、Xin Zhai

  DOI：10.1016/j.bmc.2020.115719

  日期：2020.10

  In order to explore novel ALK and ROS1 dual inhibitors capable of overcoming crizotinib-resistant mutants, two series of 2,4-diarylaminopyrimidine derivatives were designed, synthesized and evaluated for their in vitro cytotoxic activity. In this work, we retained the 2,4-diarylaminopyrimidine scaffold and derivatize the DAAP scaffold with sulfonyl and acrylamide moieties to extend the structure-activity

  为了探索能够克服耐克唑替尼的突变体的新型ALK和ROS1双重抑制剂，设计，合成并评估了两个系列的2,4-二芳基氨基嘧啶衍生物的体外细胞毒性活性。在这项工作中，我们保留了2,4-二芳基氨基嘧啶骨架，并用磺酰基和丙烯酰胺基团衍生了DAAP骨架，以扩展结构-活性关系（SAR）研究。令我们高兴的是，某些化合物在MTT分析中显示出优异的抑制活性，其纳摩尔浓度达到两位数。进一步选择了四种化合物进行酶分析，结果鉴定出了有效的ALK和ROS1双重抑制剂X-17，针对ALK，ALK的IC 50值为3.7nM，2.3nM，8.9nM和1.9nM。分别为L1196M，ALK G1202R和ROS1。最终，在X-17上进行的分子对接研究清楚地揭示了与ALK的合理和最佳结合相互作用。