3-((4R,4a'S,10a'R)-2-amino-4a'-methyl-3',4',4a',10a'-tetrahydro-2'H,5H-spiro[oxazole-4,10'-pyrano[3,2-b]chromen]-8'-yl)benzonitrile

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯并吡喃
• 英文名称: 3-((4R,4a'S,10a'R)-2-amino-4a'-methyl-3',4',4a',10a'-tetrahydro-2'H,5H-spiro[oxazole-4,10'-pyrano[3,2-b]chromen]-8'-yl)benzonitrile
• 英文别名: 3-[(4aS,10R,10aR)-2'-amino-4a-methylspiro[2,3,4,10a-tetrahydropyrano[3,2-b]chromene-10,4'-5H-1,3-oxazole]-8-yl]benzonitrile
• 化学式: C₂₂H₂₁N₃O₃
• 分子量: 375.427
• InChiKey: BDQZBWJOZWIRHU-BVSLBCMMSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.5
• 重原子数：
  28
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.36
• 拓扑面积：
  89.9
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  5-羟基-2-戊酮 在 四氢吡咯 、 咪唑 、 dirhodium tetraacetate 、 ammonium hydroxide 、 四(三苯基膦)钯 、 2-naphthalenesulphonyl azide 、 四丁基氟化铵 、 碘 、 sodium methylate 、 三溴化硼 、 sodium carbonate 、 二乙胺 、 三乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 、 甲醇 、 乙醚 、 乙醇 、 二氯甲烷 、 水 、 甲苯 、 乙腈 为溶剂， 反应 56.0h， 生成 3-((4R,4a'S,10a'R)-2-amino-4a'-methyl-3',4',4a',10a'-tetrahydro-2'H,5H-spiro[oxazole-4,10'-pyrano[3,2-b]chromen]-8'-yl)benzonitrile 、 3-((4R*,4a'S*,10a'R*)-2-amino-4a'-methyl-3',4',4a',10a'-tetrahydro-2'H,5H-spiro[oxazole-4,10'-pyrano[3,2-b]chromen]-8'-yl)benzonitrile
  参考文献：
  名称：

  8-Tetrahydropyran-2-yl Chromans: Highly Selective Beta-Site Amyloid Precursor Protein Cleaving Enzyme 1 (BACE1) Inhibitors

  摘要：

  A series of 2,3,4,4a,10,10a-hexahydropyrano[3,2-b]chromene analogs was developed that demonstrated high selectivity (>2000-fold) for BACE1 vs Cathepsin D (CatD). Three different Asp-binding moieties were examined: spirocyclic acyl guanidines, aminooxazolines, and aminothiazolines in order to modulate potency, selectivity, efflux, and permeability. Guided by structure based design, changes to P2' and P3 moieties were explored. A conformationally restricted P2' methyl group provided inhibitors with excellent cell potency (37137 nM) and selectivity (435 to >2000-fold) for BACE1 vs CatD. These efforts lead to compound 59, which demonstrated a 69% reduction in rat CSF A beta(1-40) at 60 mg/kg (PO).

  DOI：

  10.1021/jm5015132

文献信息

• [EN] HETEROCYCLIC INHIBITORS OF BETA - SECRETASE FOR THE TREATMENT OF NEURODEGENERATIVE DISEASES<br/>[FR] INHIBITEURS HÉTÉROCYCLIQUES DE LA BÊTA-SECRÉTASE POUR LE TRAITEMENT DE MALADIES NEURODÉGÉNÉRATIVES
  申请人：ARRAY BIOPHARMA INC

  公开号：WO2012071458A1

  公开（公告）日：2012-05-31

  The invention provides novel tricyclic compounds of Formula I' that inhibit β-secretase cleavage of APP and are useful as therapeutic agents for treating neurodegenerative diseases.

  本发明提供了一种抑制β-分泌酶裂解APP的新颖三环化合物，式I'，可用作治疗神经退行性疾病的治疗剂。
• COMPOUNDS FOR TREATING NEURODEGENERATIVE DISEASES
  申请人：Cook Adam

  公开号：US20120157448A1

  公开（公告）日：2012-06-21

  The invention provides novel tricyclic compounds of Formula I′ that inhibit β-secretase cleavage of APP and are useful as therapeutic agents for treating neurodegenerative diseases.

  该发明提供了一种新型三环化合物I'的公式，它能够抑制β-分泌酶对APP的剪切，并且可用作治疗神经退行性疾病的治疗剂。