methyl 2-((4S,5S)-4-methyl-1-(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)-3-(trifluoromethyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-5-yl)acetate

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: methyl 2-((4S,5S)-4-methyl-1-(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)-3-(trifluoromethyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-5-yl)acetate
• 英文别名: methyl 2-[(3S,4S)-4-methyl-2-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]-5-(trifluoromethyl)-3,4-dihydropyrazol-3-yl]acetate
• 化学式: C₂₀H₂₆BF₃N₂O₄
• 分子量: 426.244
• InChiKey: BGCYEHGRIQLVTN-WFASDCNBSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.29
• 重原子数：
  30
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.6
• 拓扑面积：
  60.4
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  9

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  methyl 2-((4S,5S)-4-methyl-1-(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)-3-(trifluoromethyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-5-yl)acetate 在 双氧水 作用下， 以 水 、 乙酸乙酯 为溶剂， 反应 8.0h， 以85%的产率得到methyl 2-((4S,5S)-1-(4-hydroxyphenyl)-4-methyl-3-(trifluoromethyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-5-yl)acetate
  参考文献：
  名称：

  Dihydropyrazole GPR40 modulators

  摘要：

  本发明提供了化合物的结构式(I)：或其立体异构体，或其药学上可接受的盐，其中所有变量如本文所定义。这些化合物是GPR40 G蛋白偶联受体调节剂，可以用作药物。

  公开号：

  US09133163B2
• 作为产物：
  描述：

  2-((4S,5S)-1-(4-bromophenyl)-4-methyl-3-(trifluoromethyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-5-yl)acetonitrile 在 盐酸 、 (1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene)palladium(II) dichloride 、 potassium acetate 作用下， 以 甲醇 、 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 2.0h， 生成 methyl 2-((4S,5S)-4-methyl-1-(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)-3-(trifluoromethyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-5-yl)acetate
  参考文献：
  名称：

  Dihydropyrazole GPR40 modulators

  摘要：

  本发明提供了化合物的结构式(I)：或其立体异构体，或其药学上可接受的盐，其中所有变量如本文所定义。这些化合物是GPR40 G蛋白偶联受体调节剂，可以用作药物。

  公开号：

  US09133163B2

文献信息

• Dihydropyrazole GPR40 modulators
  申请人：Bristol-Myers Squibb Company

  公开号：US09133163B2

  公开（公告）日：2015-09-15

  The present invention provides compounds of Formula (I): or a stereoisomer, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein all of the variables are as defined herein. These compounds are GPR40 G protein-coupled receptor modulators which may be used as medicaments.

  本发明提供了化合物的结构式(I)：或其立体异构体，或其药学上可接受的盐，其中所有变量如本文所定义。这些化合物是GPR40 G蛋白偶联受体调节剂，可以用作药物。
• Discovery of Potent and Orally Bioavailable Dihydropyrazole GPR40 Agonists
  作者：Jun Shi、Zhengxiang Gu、Elizabeth Anne Jurica、Ximao Wu、Lauren E. Haque、Kristin N. Williams、Andres S. Hernandez、Zhenqiu Hong、Qi Gao、Marta Dabros、Akin H. Davulcu、Arvind Mathur、Richard A. Rampulla、Arun Kumar Gupta、Ramya Jayaram、Atsu Apedo、Douglas B. Moore、Heng Liu、Lori K. Kunselman、Edward J. Brady、Jason J. Wilkes、Bradley A. Zinker、Hong Cai、Yue-Zhong Shu、Qin Sun、Elizabeth A. Dierks、Kimberly A. Foster、Carrie Xu、Tao Wang、Reshma Panemangalore、Mary Ellen Cvijic、Chunshan Xie、Gary G. Cao、Min Zhou、John Krupinski、Jean M. Whaley、Jeffrey A. Robl、William R. Ewing、Bruce Alan Ellsworth

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.7b00982

  日期：2018.2.8

  G protein-coupled receptor 40 (GPR40) has become an attractive target for the treatment of diabetes since it was shown clinically to promote,glucose-stimulated insulin secretion. Herein, we report our efforts to develop highly I selectiveand potent GPR40 agonists with a dual mechanism of action, promoting both ghicose-clependent insulin and incretin secretion. Employing strategies to increase fiolarity and the ratio of sp(3)/sP(2) character of the chemotype, we identified BMS-986118 (compound 4), which showed potent and selective GPR40 agonist activity in vitro. In vivo, compound 4 demonstrated insulinotropic efficacy and GLP-1 secretory effects resulting in improved glucose control in acute animal models.