N1-(1-(2,4-dihydroxy-5-isopropylbenzoyl)indolin-5-yl)-N4-hydroxysuccinamide

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吲哚及其衍生物
• 英文名称: N1-(1-(2,4-dihydroxy-5-isopropylbenzoyl)indolin-5-yl)-N4-hydroxysuccinamide
• 英文别名: N-[1-(2,4-dihydroxy-5-propan-2-ylbenzoyl)-2,3-dihydroindol-5-yl]-N'-hydroxybutanediamide
• 化学式: C₂₂H₂₅N₃O₆
• 分子量: 427.457
• InChiKey: BKMCSLGYOKTTTN-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.8
• 重原子数：
  31
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.32
• 拓扑面积：
  139
• 氢给体数：
  5
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  2,4-bis(benzyloxy)-5-isopropylbenzoic acid 在 草酰氯 、 palladium 10% on activated carbon 、 氢气 、 1-羟基苯并三唑 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 、 N,N-二异丙基乙胺 、 lithium hydroxide 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 甲醇 、 二氯甲烷 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 34.0h， 生成 N1-(1-(2,4-dihydroxy-5-isopropylbenzoyl)indolin-5-yl)-N4-hydroxysuccinamide
  参考文献：
  名称：

  The HDAC/HSP90 Inhibitor G570 Attenuated Blue Light-Induced Cell Migration in RPE Cells and Neovascularization in Mice through Decreased VEGF Production

  摘要：

  年龄相关性黄斑变性（AMD）是由视网膜色素上皮细胞（RPE）异常导致黄斑逐渐退化而发生的。目前，AMD药物管道的选择有限，抗血管内皮生长因子（anti-VEGF）药物是主要的治疗方法。尽管这些药物已被证明有效，但与其使用相关的副作用强调了需要阐明其他涉及的机制，并鉴定额外的分子靶点以改善治疗的必要性。先前的文献为我们提供了一个坚实的理由，初步探索选择性HDAC6和HSP90抑制剂治疗湿性AMD的潜力。与提供单一靶点药物（HDAC6或HSP90抑制剂）不同，这项研究招募了具有同时调节两个靶点（HDAC6和HSP90）能力的支架进行探索。这一计划预计通过双重抑制（HDAC6/HSP90）在湿性AMD中实现提取增强效益的重要目标。因此，本研究确定了一种名为G570（吲哚基羟酰肼）的双重选择性HDAC6-HSP90抑制剂，在微摩尔浓度下发挥其作用，通过抑制VEGF产生来减轻蓝光诱导的细胞迁移和视网膜新生血管生成。除了确认潜在的化学工具（G570）外，本研究的结果验证了候选HDAC6-HSP90作为湿性AMD未来治疗药物开发的有力靶点。

  DOI：

  10.3390/molecules26144359

文献信息

• 1-Aroylindoline-hydroxamic acids as anticancer agents, inhibitors of HSP90 and HDAC
  作者：Ritu Ojha、Han-Li Huang、Wei-Chun HuangFu、Yi-Wen Wu、Kunal Nepali、Mei-Jung Lai、Chih-Jou Su、Ting-Yi Sung、Yi-Lin Chen、Shiow-Lin Pan、Jing-Ping Liou

  DOI：10.1016/j.ejmech.2018.03.006

  日期：2018.4

  A series of 1-aroylindoline-hydroxamic acids have been synthesized in the present study. The results of the biological evaluation led to the identification of compound 12 as dual HDAC6/HSP90 inhibitor. Compound 12 displayed striking inhibitory effects towards the HDAC6 isoform and HSP 90 protein with IC50 values of 1.15 nM (HDAC6) and 46.3 nM (HSP90). Compound 12 also exhibited 113, 139 and 246 fold

  在本研究中已合成了一系列的1-aroylindoline-hydroxamic酸。生物学评估的结果导致鉴定出化合物12为双重HDAC6 / HSP90抑制剂。化合物12对HDAC6亚型和HSP 90蛋白表现出惊人的抑制作用，IC 50值为1.15 nM（HDAC6）和46.3 nM（HSP90）。与HDAC 1，HDAC 3和HDAC 8亚型相比，化合物12对HDAC6的选择性也高113、139和246倍，并且具有GI 50的显着细胞毒性作用对肺A549，结直肠癌HCT116，白血病HL60和EGFR T790M突变肺H1975细胞系的检测值在1.04–1.61μM之间。该研究的另一个有趣的发现是特别是抗肺癌H1975（NSCLC）细胞系IC化合物的显着的细胞毒性效应50  = 0.26μM它们可通过抑制HSP90介导。化合物8本身没有HDAC抑制活性。
• The HDAC/HSP90 Inhibitor G570 Attenuated Blue Light-Induced Cell Migration in RPE Cells and Neovascularization in Mice through Decreased VEGF Production
  作者：Tai-Ju Hsu、Kunal Nepali、Chi-Hao Tsai、Zuha Imtiyaz、Fan-Li Lin、George Hsiao、Mei-Jung Lai、Yu-Wen Cheng

  DOI：10.3390/molecules26144359

  日期：——

  Age-related macular degeneration (AMD) occurs due to an abnormality of retinal pigment epithelium (RPE) cells that leads to gradual degeneration of the macula. Currently, AMD drug pipelines are endowed with limited options, and anti-VEGF agents stand as the dominantly employed therapy. Despite the proven efficacy of such agents, the evidenced side effects associated with their use underscore the need to elucidate other mechanisms involved and identify additional molecular targets for the sake of therapy improvement. The previous literature provided us with a solid rationale to preliminarily explore the potential of selective HDAC6 and HSP90 inhibitors to treat wet AMD. Rather than furnishing single-target agents (either HDAC6 or HSP90 inhibitor), this study recruited scaffolds endowed with the ability to concomitantly modulate both targets (HDAC6 and HSP90) for exploration. This plan was anticipated to accomplish the important goal of extracting amplified benefits via dual inhibition (HDAC6/HSP90) in wet AMD. As a result, G570 (indoline-based hydroxamate), a dual selective HDAC6-HSP90 inhibitor exerting its effects at micromolar concentrations, was pinpointed in the present endeavor to attenuate blue light-induced cell migration and retinal neovascularization by inhibiting VEGF production. In addition to the identification of a potential chemical tool (G570), the outcome of this study validates the candidate HDAC6-HSP90 as a compelling target for the development of futuristic therapeutics for wet AMD.

  年龄相关性黄斑变性（AMD）是由视网膜色素上皮细胞（RPE）异常导致黄斑逐渐退化而发生的。目前，AMD药物管道的选择有限，抗血管内皮生长因子（anti-VEGF）药物是主要的治疗方法。尽管这些药物已被证明有效，但与其使用相关的副作用强调了需要阐明其他涉及的机制，并鉴定额外的分子靶点以改善治疗的必要性。先前的文献为我们提供了一个坚实的理由，初步探索选择性HDAC6和HSP90抑制剂治疗湿性AMD的潜力。与提供单一靶点药物（HDAC6或HSP90抑制剂）不同，这项研究招募了具有同时调节两个靶点（HDAC6和HSP90）能力的支架进行探索。这一计划预计通过双重抑制（HDAC6/HSP90）在湿性AMD中实现提取增强效益的重要目标。因此，本研究确定了一种名为G570（吲哚基羟酰肼）的双重选择性HDAC6-HSP90抑制剂，在微摩尔浓度下发挥其作用，通过抑制VEGF产生来减轻蓝光诱导的细胞迁移和视网膜新生血管生成。除了确认潜在的化学工具（G570）外，本研究的结果验证了候选HDAC6-HSP90作为湿性AMD未来治疗药物开发的有力靶点。