(R)-7-(4-(((4-((4-(dimethylamino)-1-(phenylthio)butan-2-yl)-amino)-3-nitrophenyl)sulfonyl)carbamoyl)-2-methylphenyl)-3-(3-(naphthalen-1-yloxy)propyl)pyrazolo[1,5-a]pyridine-2-carboxylic acid

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡啶及其衍生物
• 英文名称: (R)-7-(4-(((4-((4-(dimethylamino)-1-(phenylthio)butan-2-yl)-amino)-3-nitrophenyl)sulfonyl)carbamoyl)-2-methylphenyl)-3-(3-(naphthalen-1-yloxy)propyl)pyrazolo[1,5-a]pyridine-2-carboxylic acid
• 英文别名: 7-(4-{[(4-{[(2r)-4-(Dimethylamino)-1-(Phenylsulfanyl)butan-2-Yl]amino}-3-Nitrophenyl)sulfonyl]carbamoyl}-2-Methylphenyl)-3-[3-(Naphthalen-1-Yloxy)propyl]pyrazolo[1,5-A]pyridine-2-Carboxylic Acid；7-[4-[[4-[[(2R)-4-(dimethylamino)-1-phenylsulfanylbutan-2-yl]amino]-3-nitrophenyl]sulfonylcarbamoyl]-2-methylphenyl]-3-(3-naphthalen-1-yloxypropyl)pyrazolo[1,5-a]pyridine-2-carboxylic acid
• 化学式: C₄₇H₄₆N₆O₈S₂
• 分子量: 887.05
• InChiKey: BNBDPYUSBJEPGX-UUWRZZSWSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  7.6
• 重原子数：
  63
• 可旋转键数：
  18
• 环数：
  7.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.21
• 拓扑面积：
  222
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  12

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  6-溴吡啶-2-甲醛 在 甲醇 、 4-二甲氨基吡啶 、 四(三苯基膦)钯 、 硼烷四氢呋喃络合物 、 偶氮二甲酸二叔丁酯 、 sodium methylate 、 sodium hydride 、 potassium carbonate 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 、 三苯基膦 、 苯磺酰肼 、 三氟乙酸 、 sodium hydroxide 、 三氯氧磷 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 5,5-dimethyl-1,3-cyclohexadiene 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 甲苯 、 乙腈 为溶剂， 反应 32.5h， 生成 (R)-7-(4-(((4-((4-(dimethylamino)-1-(phenylthio)butan-2-yl)-amino)-3-nitrophenyl)sulfonyl)carbamoyl)-2-methylphenyl)-3-(3-(naphthalen-1-yloxy)propyl)pyrazolo[1,5-a]pyridine-2-carboxylic acid
  参考文献：
  名称：

  Discovery of Potent Mcl-1/Bcl-xL Dual Inhibitors by Using a Hybridization Strategy Based on Structural Analysis of Target Proteins

  摘要：

  Mcl-1 and Bcl-xL are crucial regulators of apoptosis, therefore dual inhibitors of both proteins could serve as promising new anticancer drugs. To design Mcl-1/Bcl-xL dual inhibitors, we performed structure-guided analyses of the corresponding selective Mcl-1 and Bcl-xL inhibitors. A cocrystal structure of a pyrazolo[1,5-a]pyridine derivative with Mcl-1 protein was successfully determined and revealed the protein ligand binding mode. The key structure for Bcl-xL inhibition was further confirmed through the substructural analysis of ABT-263, a representative Bcl-xL/Bcl-2/Bcl-w inhibitor developed by Abbott Laboratories. On the basis of the structural data from this analysis, we designed hybrid compounds by tethering the Mcl-1 and Bcl-xL inhibitors together. The results of X-ray crystallographic analysis of hybrid compound 10 in complexes with both Mcl-1 and Bcl-xL demonstrated its binding mode with each protein. Following further optimization, compound 11 showed potent Mcl-1/Bcl-xL dual inhibitory activity (Mcl-1, IC50 = 0.088 mu M; and Bcl-xL, IC50 = 0.0037 mu M).

  DOI：

  10.1021/jm401170c

文献信息

• Bioactive compounds
  申请人：Hampton Mark Barry

  公开号：US10364250B2

  公开（公告）日：2019-07-30

  Congener of portimine of the structure: where: R1 is selected from H, acyl, alkyl, alkylene, aryl and aralkyl; R2 is selected from H, acyl, alkyl, alkylene, aryl and aralkyl; M is O, S, N—NH2, N(alkyl)2, N-alkoxy or N(aryl)2; W and X may form a bond, an epoxide, or are independently selected from H, halogen, OH and O-acyl. Y and Z form a bond, an epoxide, or are independently selected from H, halogen (X), OH and O-acyl; and R1 and R2 are not H, M is not O, or W and X or Y and Z do not form a bond.

  结构中 portimine 的同系物： 其中R1 选自 H、酰基、烷基、亚烷基、芳基和芳烷基；R2 选自 H、酰基、烷基、亚烷基、芳基和芳烷基；M 为 O、S、N-NH2、N（烷基）2、N-烷氧基或 N（芳基）2；W 和 X 可形成键、环氧化物，或独立选自 H、卤素、OH 和 O-酰基。Y 和 Z 可形成键、环氧化物，或独立选自 H、卤素 (X)、OH 和 O-酰基；且 R1 和 R2 不是 H，M 不是 O，或 W 和 X 或 Y 和 Z 不形成键。