乌帕替尼 | 1310726-60-3

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡咯并吡嗪类
• 中文名称: 乌帕替尼
• 中文别名: 乌帕替尼(ABT-494)
• 英文名称: upadacitinib
• 英文别名: (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]pyrazin-8-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide；ABT-494；(3S,4R)-3-ethyl-4-(1,5,7,10-tetrazatricyclo[7.3.0.02,6]dodeca-2(6),3,7,9,11-pentaen-12-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide
• CAS: 1310726-60-3
• 化学式: C₁₇H₁₉F₃N₆O
• 分子量: 380.373
• InChiKey: WYQFJHHDOKWSHR-MNOVXSKESA-N

物化性质

• 密度：
  1.56±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO:42.67(最大浓度 mg/mL);112.17(最大浓度 mM)DMSO:PBS (pH 7.2) (1:1):0.5(最大浓度 mg/mL);1.31(最大浓度. mM)DMF:30.0(最大浓度 mg/mL);78.87(最大浓度 mM)乙醇:76.0(最大浓度 mg/mL);199.8(最大浓度 mM)
• 沸点：
  189
• 熔点：
  16-19

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.7
• 重原子数：
  27
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.47
• 拓扑面积：
  78.3
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  6

ADMET

代谢

乌帕达西汀主要通过CYP3A4介导的代谢；[L10896]然而，乌帕达西汀是CYP3A4的非敏感底物。[A189162]它也在较小程度上通过CYP2D6代谢。[L10896]在一项人体放射性标记研究中，大约79%的总血浆放射性归因于母药，大约13%的总血浆放射性归因于主要代谢物，该代谢物由单氧化后接着葡萄糖苷酸化产生。[L10896]乌帕达西汀没有已知的活性代谢物。[L10905]

Upadacitinib predominantly undergoes CYP3A4-mediated metabolism;[L10896] however, upadacitinib is a nonsensitive substrate of CYP3A4.[A189162] It is also metabolized by CYP2D6 to a lesser extent.[L10896] In a human radio-labelled study, about 79% of the total plasma radioactivity accounted for the parent drug, and about 13% of the total plasma radioactivity accounted for the main metabolite produced from mono-oxidation, followed by glucuronidation.[L10896] There are no known active metabolites of upadacitinib.[L10905]

来源:DrugBank

毒理性

• 毒性总结

关于乌帕替尼过量的临床信息有限：在临床试验中，一日一次60毫克的延长释放制剂耐受性良好。在过量的情况下，建议监测患者的不良反应的迹象和症状，并给予适当对症治疗。[L10896]大鼠口服LD50为14500毫克/千克。[L10911]

There is limited clinical information on the overdose from upacitinib: in clinical trials, once-daily administration of 60 mg in extended-release formulations were well tolerated. In case of an overdose, it is recommended that the patient is monitored for signs and symptoms of adverse reactions and treated with appropriate symptomatic treatment.[L10896] The oral LD50 in rats is 14500 mg/kg.[L10911]

来源:DrugBank

毒理性

• 蛋白质结合

乌帕达昔替尼与人类血浆蛋白的结合率为52%。

Upadacitinib is 52% bound to human plasma proteins.[L10896]

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

乌帕达昔替尼在治疗剂量范围内显示出剂量比例的药代动力学特性。口服给药后，达到最高血药浓度（Cmax）的中位时间（Tmax）为2到4小时。在多次每日一次给药后，乌帕达昔替尼的稳态血浆浓度在4天内达到，累积最少。[L10896] 食物摄入对乌帕达昔替尼缓释制剂的AUC（药时曲线下面积）、Cmax（最高血药浓度）和Cmin（最低血药浓度）没有临床相关影响。[A189162]

Upadacitinib displays a dose-proportional pharmacokinetic profile over the therapeutic dose range. Following oral administration, the median time to reach Cmax (Tmax) ranges from 2 to 4 hours. The steady-state plasma concentrations of upadacitinib are reached within 4 days following multiple once-daily administrations, with minimal accumulation.[L10896] Food intake has no clinically relevant effect on the AUC, Cmax, and Cmin of upadacitinib from the extended-release formulation.[A189162]

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

在给予单次放射性标记的即释制剂剂量后，大约53%的总剂量在粪便中排出，其中38%的排出剂量为未改变的母药。大约43%的总剂量在尿液中排出，其中24%的剂量为未改变的母药形式。大约34%的乌帕达昔布总剂量以代谢物的形式排出。

Following administration of a single radio-labelled dose from the immediate-release formulation, approximately 53% of the total dose was excreted in the feces where 38% of the excreted dose was an unchanged parent drug. About 43% of the total dose was excreted in the urine, where 24% of that dose was in the unchanged parent drug form.[L10905] Approximately 34% of the total dose of upadacitinib dose was excreted as metabolites.[L10896]

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

在一名体重为74公斤的风湿性关节炎患者中，服用缓释剂型的乌帕达昔替尼的分布体积估计为224升。在一项由健康志愿者接受缓释剂型的药代动力学研究中，稳态分布体积为294升。乌帕达昔替尼在血浆和血细胞成分之间的分配相似，血药比率为1.0。

The volume of distribution of upadacitinib in a patient with rheumatoid arthritis and a body weight of 74 kg is estimated to be 224 L following oral administration of an extended-release formula.[L10905] In a pharmacokinetic study consisting of healthy volunteers receiving the extended-release formulation, the steady-state volume of distribution was 294 L.[A184043] Upadacitinib partitions similarly between plasma and blood cellular components with a blood to plasma ratio of 1.0.[L10896]

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

在健康志愿者中，接受延长释放制剂的乌帕达昔替尼的表观口服清除率为53.7升/小时。[A184043]

The apparent oral clearance of upadacitinib in healthy volunteers receiving the extended-release formulation was 53.7 L/h.[A184043]

来源:DrugBank

安全信息

• 危险性防范说明：
  P280,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302
• 储存条件：
  | 室温 干燥 |

制备方法与用途

乌帕替尼简介

乌帕替尼（Upadacitinib） 是一种 JAK1 抑制剂，目前已在多种自身免疫性疾病及炎症性疾病的临床试验中表现出良好的疗效。

功效与应用

乌帕替尼是由国际领先的生物制药企业艾伯维研发的一种小分子口服靶向药物。去年已被批准用于治疗成人和 12 岁及以上青少年的特应性皮炎（AD）、类风湿关节炎（RA）和银屑病关节炎（PsA），成为目前我国覆盖适应症最多的选择性 JAK1 抑制剂。

体外研究

在生化检测中，乌帕替尼对 JAK-1 的选择性比 JAK-2（参与红细胞生成）高 74 倍，JAK-1 对 JAK-3 的选择性也提高了 58 倍（这涉及免疫监视）。这种对 JAK-1 在 JAK-2 和 JAK-3 上的选择性增强可能在 RA 范围内提供更好的风险-效益分布。

体内研究

AbbVie 开发的第二种 JAK 抑制剂乌帕替尼被描述为第二代抑制剂。多剂量 I 期研究于 2013 年完成，使用立即释放制剂，在多剂量 24 mg、每日两次的研究中发现乌帕替尼安全且耐受性良好。乌帕替尼在评估的多剂量中的暴露与剂量成比例。

科研用途

乌帕替尼是一种高效的选择性 JAK1 抑制剂，用于治疗一些自身免疫性疾病及相关领域的研究。作为科研试剂，广泛应用于分子生物学、药理学等科研方面，严禁用于人体。

作用机制

JAK 激酶是一类非受体酪氨酸激酶家族，已发现四个成员：JAK1、JAK2、JAK3 和 TYK1。其底物为 STAT（信号转导子和转录激活子）。STAT 被 JAK 磷酸化后发生二聚化，穿过核膜进入细胞核调节相关基因的表达。该信号通路称为 JAK-STAT 途径，在免疫介导的疾病病理生理过程中发挥重要作用。

口服活性与应用

乌帕替尼（ABT-494）是一种高效的、具有口服活性的选择性 Janus 激酶 1 (JAK1) 抑制剂（IC50=43 nM），对 JAK1 的选择性约为 JAK2（200 nM）的 74 倍。乌帕替尼用于多种自身免疫性疾病的治疗。

不良反应

乌帕替尼可能引起类风湿关节炎和银屑病关节炎、上呼吸道感染、带状疱疹、单纯疱疹、支气管炎、恶心、咳嗽、发热、痤疮，还可能导致特应性皮炎、血肌酸磷酸激酶升高、咳嗽、过敏、毛囊炎、恶心、腹痛、发热、体重增加、带状疱疹、流感、疲劳、中性粒细胞减少、肌痛和流感样疾病等。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  乌帕替尼 在 磷酸 作用下， 以 甲醇 、 异丙醚 为溶剂， 反应 51.0h， 生成
  参考文献：
  名称：

  [EN] CRYSTALLINE PHOSPHATE SALT OF SELECTIVE JAK1 INHIBITOR UPADACITINIB
  [FR] SEL DE PHOSPHATE CRISTALLIN DE L'UPADACITINIB INHIBITEUR SÉLECTIF DE JAK1

  摘要：

  本发明涉及结晶的磷酸乌帕达西尼布，特别是公式（II）的结晶形式，以及制备该物质的方法。本发明还涉及一种包括结晶的磷酸乌帕达西尼布的药物组合物，优选地含有预定和/或有效量以及至少一种药用可接受的赋形剂。本发明的药物组合物可用作药物，特别用于治疗和/或预防类风湿性关节炎。 （II）n在1.8到2.2的范围内。

  公开号：

  WO2020115212A1
• 作为产物：
  描述：

  (3S,4R)-3-ethyl-4-(3-tosyl-3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]pyrazin-8-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide 在 水 、 sodium hydroxide 作用下， 以 1,4-二氧六环 为溶剂， 反应 1.0h， 以5.52 g的产率得到乌帕替尼
  参考文献：
  名称：

  [EN] ALTERNATE PROCESSES FOR THE PREPARATION OF PYRROLIDINE DERIVATIVES
  [FR] PROCÉDÉS ALTERNATIFS POUR LA PRÉPARATION DE DÉRIVÉS DE PYRROLIDINE

  摘要：

  本申请涉及一种用于制备吡咯烷衍生物的过程，该衍生物可用作活性成分的关键中间体。具体方面涉及一种用于制备Upadacitinib中间体4-乙基吡咯烷-3-羧酸、其酯或其盐的替代过程。与已知过程相比，本文披露的过程具有成本效益且在工业上可行。

  公开号：

  WO2019016745A1

文献信息

• [EN] THE PROCESS FOR THE PREPARATION OF UPADACITINIB AND ITS INTERMEDIATES<br/>[FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION D'UPADACITINIB ET DE SES INTERMÉDIAIRES
  申请人：MYLAN LABORATORIES LTD

  公开号：WO2020202183A1

  公开（公告）日：2020-10-08

  The present invention provides an improved process for the preparation Upadacitinib by using novel intermediates. The present invention also provides processes for the preparation of novel intermediates of Upadacitinib.

  本发明提供了一种通过使用新型中间体制备Upadacitinib的改进工艺。本发明还提供了制备Upadacitinib的新型中间体的工艺。
• [EN] PROCESS AND INTERMEDIATES FOR THE PREPARATION OF UPADACITINIB<br/>[FR] PROCÉDÉ ET INTERMÉDIAIRES POUR LA PRÉPARATION D'UPADACITINIB
  申请人：CRYSTAL PHARMA SAU

  公开号：WO2021123288A1

  公开（公告）日：2021-06-24

  The invention relates to a process for the preparation of compounds of formula (I), which are useful intermediates in the synthesis of Upadacitinib and structurally related compounds, by using Weinreb amide (III), or an equivalent thereof, as key intermediate.

  这项发明涉及一种制备化合物(I)的方法，这些化合物在合成Upadacitinib和结构相关化合物时起到中间体的作用，该方法利用Weinreb酰胺(III)或其等效物作为关键中间体。
• [EN] A PROCESS FOR THE PREPARATION OF UPADACITINIB AND ITS INTERMEDIATES<br/>[FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION D'UPADACITINIB ET DE SES INTERMÉDIAIRES
  申请人：MYLAN LABORATORIES LTD

  公开号：WO2021176473A1

  公开（公告）日：2021-09-10

  The present invention provides novel intermediates of formula IV and formula VI, which are key intermediates in the process of Upadacitinib.

  本发明提供了化合物IV和化合物VI的新型中间体，它们是Upadacitinib合成过程中的关键中间体。
• KINASE INHIBITORS
  申请人：Respivert Limited

  公开号：US20170291917A1

  公开（公告）日：2017-10-12

  There are provided compounds of formula I, wherein T, A, Q, Z, G, R 4 , R 5a , R 5b and n have meanings given in the description, which compounds have antiinflammatory activity (e.g. through inhibition of one or more of members of: the family of p38 mitogen-activated protein kinase enzymes; Syk kinase; and members of the Src family of tyrosine kinases) and have use in therapy, including in pharmaceutical combinations, especially in the treatment of inflammatory diseases, including inflammatory diseases of the lung, eye and intestines.

  提供了化合物I的公式，其中T、A、Q、Z、G、R4、R5a、R5b和n的含义如描述中所示，这些化合物具有抗炎活性（例如，通过抑制p38丝裂原活化蛋白激酶酶家族中的一个或多个成员；Syk激酶；以及酪氨酸激酶Src家族的成员之一）并且在治疗中有用，包括在药物组合中，特别是用于治疗炎症性疾病，包括肺部、眼睛和肠道的炎症性疾病。
• 一种JAK抑制剂的合成方法
  申请人：浙江师范大学

  公开号：CN109369659B

  公开（公告）日：2020-10-27

  本发明公开了一种JAK抑制剂的合成方法，包括：将中间体A‑8和中间体B‑3缩合得到中间体AB‑1，中间体AB‑1经过去保护后得到中间体AB‑2,AB‑2环合后得到中间体AB‑3，AB‑3去保护得到中间体AB‑4，AB‑4再次去保护中间体AB‑5，AB‑5经过缩合反应得到JAK抑制剂1。本发明的优点主要体现在：以手性催化的方法高产率和高手性纯度制备中间体A‑8、高产率得到中间体B‑3及JAK抑制剂1。几乎杜绝了无用对映体的产生，减少了环境的压力，同时反应产率高，操作简单，后处理简便。本发明的反应条件也能应用于大量制备，适合工业化生产，因而具有较高的实用价值和社会经济效益。