7-methoxy-d3-2-(3-methoxy-d3-phenyl)-2,5-dihydro-3H-pyrazolo[4,3-c]quinolin-3-one

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 唑类
• 英文名称: 7-methoxy-d3-2-(3-methoxy-d3-phenyl)-2,5-dihydro-3H-pyrazolo[4,3-c]quinolin-3-one
• 化学式: C₁₈H₁₅N₃O₃
• 分子量: 327.288
• InChiKey: BPAKVVAXPQETNB-WFGJKAKNSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.84
• 重原子数：
  24.0
• 可旋转键数：
  5.0
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.11
• 拓扑面积：
  69.14
• 氢给体数：
  1.0
• 氢受体数：
  5.0

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  N-(3-羟基苯基)乙酰胺 在 盐酸 、 potassium carbonate 、 三乙胺 、 sodium nitrite 作用下， 以 5,5-dimethyl-1,3-cyclohexadiene 、 水 、 丙酮 为溶剂， 反应 34.25h， 生成 7-methoxy-d3-2-(3-methoxy-d3-phenyl)-2,5-dihydro-3H-pyrazolo[4,3-c]quinolin-3-one
  参考文献：
  名称：

  设计和合成对 γ-氨基丁酸 A 型受体 (GABAAR) α6 亚型具有功能选择性的新型氘代配体，具有改善的代谢稳定性和增强的生物利用度。

  摘要：

  最近的报告表明，α6β2/3γ2 GABAAR 选择性配体可能对治疗三叉神经激活相关的疼痛和感觉运动门控缺陷的神经精神疾病很重要。基于 3 种功能性 α6β2/3γ2 GABAAR 选择性吡唑喹啉酮，合成了 42 种新型类似物，并研究了它们的体外代谢稳定性和细胞毒性以及它们的体内药代动力学、基本行为药理学和对运动的影响。将氘掺入配体的甲氧基取代基通过改善代谢稳定性和生物利用度增加了它们的作用持续时间，同时保留了它们对 GABAAR α6 亚型的选择性。8b 被确定为具有显着改善的药代动力学特征的先导化合物。配体对地西泮不敏感的α6β2/3γ2 GABAARs 进行变构调节，并且对地西泮敏感的α1β2/3γ2 GABAARs 功能沉默，因此未检测到镇静作用。此外，这些类似物没有细胞毒性，这使它们成为治疗由 GABAAR α6β2/3γ2 亚型介导的 CNS 疾病的有趣候选者。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.7b01664

文献信息

• [EN] LIGANDS SELECTIVE TO ALPHA 6 SUBUNIT-CONTAINING GABAA RECEPTORS ANS THEIR METHODS OF USE<br/>[FR] LIGANDS SÉLECTIFS DES RÉCEPTEURS GABAA CONTENANT DES SOUS-MOTIFS ALPHA 6 ET LEURS MÉTHODES D'UTILISATION
  申请人：UWM RES FOUND INC

  公开号：WO2016196961A1

  公开（公告）日：2016-12-08

  Provided herein are novel pyrazoloquinolinone compounds and method of using such compounds to treat disorders such as neuropsychiatric disorders with sensorimotor gating deficits, such as schizophrenia, tic disorders, attention deficit hyperactivity disorder, obsessive compulsive disorder, panic disorder, Huntington's disease and nocturnal enuresis;depression; temporomandibular myofascial pain; disorders of trigeminal nerve, such as trigeminal neuralgia and trigeminal neuropathy; migraine; and tinnitus.

  本文提供了一种新颖的吡唑喹啉酮化合物以及使用这些化合物治疗神经精神障碍，如具有感觉运动门控缺陷的精神分裂症、抽动障碍、注意力缺陷多动障碍、强迫症、惊恐障碍、亨廷顿病和夜尿症；抑郁症；颞下颌肌筋膜疼痛；三叉神经障碍，如三叉神经痛和三叉神经病；偏头痛；和耳鸣症的方法。
• Ligands selective to alpha 6 subunit-containing GABAA receptors and their methods of use
  申请人：UWM Research Foundation, Inc.

  公开号：US10865203B2

  公开（公告）日：2020-12-15

  Provided herein are novel pyrazolo-quinolinone compounds and method of using such compounds to treat disorders such as neuropsychiatric disorders with sensorimotor gating deficits, such as schizophrenia, tic disorders, attention deficit hyperactivity disorder, obsessive compulsive disorder, panic disorder, Huntington's disease and nocturnal enuresis; depression; temporomandibular myofascial pain; disorders of trigeminal nerve, such as trigeminal neuralgia and trigeminal neuropathy; migraine; and tinnitus.

  本文提供了新型吡唑-喹啉酮化合物以及使用此类化合物治疗以下疾病的方法：具有感觉运动门控缺陷的神经精神疾病，如精神分裂症、抽搐症、注意缺陷多动障碍、强迫症、恐慌症、亨廷顿氏病和夜间遗尿症；抑郁症；颞下颌肌筋膜痛；三叉神经紊乱，如三叉神经痛和三叉神经病；偏头痛和耳鸣。
• LIGANDS SELECTIVE TO ALPHA 6 SUBUNIT-CONTAINING GABAa RECEPTORS ANS THEIR METHODS OF USE
  申请人：UWM Research Foundation, Inc.

  公开号：EP3325479A1

  公开（公告）日：2018-05-30
• LIGANDS SELECTIVE TO ALPHA 6 SUBUNIT-CONTAINING GABAA RECEPTORS AND THEIR METHODS OF USE
  申请人：UWM Research Foundation, Inc.

  公开号：EP3325479B1

  公开（公告）日：2020-12-02
• Design and Synthesis of Novel Deuterated Ligands Functionally Selective for the γ-Aminobutyric Acid Type A Receptor (GABA_AR) α6 Subtype with Improved Metabolic Stability and Enhanced Bioavailability
  作者：Daniel E. Knutson、Revathi Kodali、Branka Divović、Marco Treven、Michael R. Stephen、Nicolas M. Zahn、Vladimir Dobričić、Alec T. Huber、Matheus A. Meirelles、Ranjit S. Verma、Laurin Wimmer、Christopher Witzigmann、Leggy A. Arnold、Lih-Chu Chiou、Margot Ernst、Marko D. Mihovilovic、Miroslav M. Savić、Werner Sieghart、James M. Cook

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.7b01664

  日期：2018.3.22

  methoxy substituents of the ligands increased their duration of action via improved metabolic stability and bioavailability, while their selectivity for the GABAAR α6 subtype was retained. 8b was identified as the lead compound with a substantially improved pharmacokinetic profile. The ligands allosterically modulated diazepam insensitive α6β2/3γ2 GABAARs and were functionally silent at diazepam sensitive

  最近的报告表明，α6β2/3γ2 GABAAR 选择性配体可能对治疗三叉神经激活相关的疼痛和感觉运动门控缺陷的神经精神疾病很重要。基于 3 种功能性 α6β2/3γ2 GABAAR 选择性吡唑喹啉酮，合成了 42 种新型类似物，并研究了它们的体外代谢稳定性和细胞毒性以及它们的体内药代动力学、基本行为药理学和对运动的影响。将氘掺入配体的甲氧基取代基通过改善代谢稳定性和生物利用度增加了它们的作用持续时间，同时保留了它们对 GABAAR α6 亚型的选择性。8b 被确定为具有显着改善的药代动力学特征的先导化合物。配体对地西泮不敏感的α6β2/3γ2 GABAARs 进行变构调节，并且对地西泮敏感的α1β2/3γ2 GABAARs 功能沉默，因此未检测到镇静作用。此外，这些类似物没有细胞毒性，这使它们成为治疗由 GABAAR α6β2/3γ2 亚型介导的 CNS 疾病的有趣候选者。