(S)-4,11-diethyl-9-hydroxy-3,14-dioxo-3,4,12,14-tetrahydro-1H-pyrano[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinolin-4-yl (2-carbamoyl-5-(6,6-dimethyl-4-oxo-3-(trifluoromethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazol-1-yl)phenyl)glycylglycinate

• 分子结构分类: 有机化合物 - 生物碱及其衍生物 - 喜树碱
• 英文名称: (S)-4,11-diethyl-9-hydroxy-3,14-dioxo-3,4,12,14-tetrahydro-1H-pyrano[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinolin-4-yl (2-carbamoyl-5-(6,6-dimethyl-4-oxo-3-(trifluoromethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazol-1-yl)phenyl)glycylglycinate
• 英文别名: [(19S)-10,19-diethyl-7-hydroxy-14,18-dioxo-17-oxa-3,13-diazapentacyclo[11.8.0.02,11.04,9.015,20]henicosa-1(21),2,4(9),5,7,10,15(20)-heptaen-19-yl] 2-[[2-[2-carbamoyl-5-[6,6-dimethyl-4-oxo-3-(trifluoromethyl)-5,7-dihydroindazol-1-yl]anilino]acetyl]amino]acetate
• 化学式: C₄₃H₄₀F₃N₇O₉
• 分子量: 855.827
• InChiKey: WUTFOBAPTPJKFQ-WBCKFURZSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.3
• 重原子数：
  62
• 可旋转键数：
  11
• 环数：
  8.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.35
• 拓扑面积：
  225
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  15

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  7-乙基-10-羟基喜树碱 在 吡啶 、 4-二甲氨基吡啶 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 、 N,N-二异丙基乙胺 、 N-[(dimethylamino)-3-oxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-1-yl-methylene]-N-methylmethanaminium hexafluorophosphate 作用下， 以 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 11.5h， 生成 (S)-4,11-diethyl-9-hydroxy-3,14-dioxo-3,4,12,14-tetrahydro-1H-pyrano[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinolin-4-yl (2-carbamoyl-5-(6,6-dimethyl-4-oxo-3-(trifluoromethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazol-1-yl)phenyl)glycylglycinate
  参考文献：
  名称：

  HSP90抑制剂-SN38偶联物的设计，合成和生物学评估，用于靶向药物的积累。

  摘要：

  本文中，开发了通过在SN38的20-OH和10-OH位置上的酯和氨基甲酸酯键连接的一系列HSP90抑制剂-SN38缀合物，以通过细胞外HSP90（eHSP90）介导的胞吞作用来改善SN38的肿瘤特异性渗透和积累。机理分析证实，这些新颖的结合物可以与eHSP90结合并选择性地内化到肿瘤细胞中，从而导致多种癌症模型中的肿瘤消退时间延长。在所有研究的缀合物中，化合物18b表现出出色的体外活性，包括可接受的HSP90α亲和力和有效的抗肿瘤活性。此外，化合物18b在HCT116和Capan-1异种移植模型中显示出优异的抗肿瘤活性和低毒性。HCT116和Capan-1异种移植物中的药代动力学分析进一步证实，化合物18b治疗可导致有效裂解并延长SN38在肿瘤部位的暴露。所有这些令人鼓舞的数据表明，该化合物是一种有前途的癌症治疗新候选物，值得进一步的化学和生物学评估。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.0c00305

文献信息

• Hsp90抑制剂与喜树碱衍生物的偶联物及其制备方法与应用
  申请人：华东师范大学

  公开号：CN112279863A

  公开（公告）日：2021-01-29

  本发明公开了一种Hsp90抑制剂与喜树碱衍生物的偶联物及其制备方法与应用，其偶联物通过连接链连接；制备方法：将Hsp90抑制剂和喜树碱衍生物通过一个可裂解连接链进行连接制备一系列偶联物，实现对应药物分子对肿瘤组织的靶向和喜树碱衍生物在肿瘤部位的富集，具有良好的抗肿瘤活性，可应用于制备抗肿瘤药物。
• Design, Synthesis, and Biological Evaluation of HSP90 Inhibitor–SN38 Conjugates for Targeted Drug Accumulation
  作者：Shulei Zhu、Qianqian Shen、Yinglei Gao、Lei Wang、Yanfen Fang、Yi Chen、Wei Lu

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.0c00305

  日期：2020.5.28

  HSP90 inhibitor-SN38 conjugates through ester and carbamate linkage in the 20-OH and 10-OH positions of SN38 were developed for improving the tumor-specific penetration and accumulation of SN38 via extracellular HSP90 (eHSP90)-mediated endocytosis. Mechanistic analyses confirmed that these novel conjugates could bind to eHSP90 and be selectively internalized into the tumor cells, which led to prolonged

  本文中，开发了通过在SN38的20-OH和10-OH位置上的酯和氨基甲酸酯键连接的一系列HSP90抑制剂-SN38缀合物，以通过细胞外HSP90（eHSP90）介导的胞吞作用来改善SN38的肿瘤特异性渗透和积累。机理分析证实，这些新颖的结合物可以与eHSP90结合并选择性地内化到肿瘤细胞中，从而导致多种癌症模型中的肿瘤消退时间延长。在所有研究的缀合物中，化合物18b表现出出色的体外活性，包括可接受的HSP90α亲和力和有效的抗肿瘤活性。此外，化合物18b在HCT116和Capan-1异种移植模型中显示出优异的抗肿瘤活性和低毒性。HCT116和Capan-1异种移植物中的药代动力学分析进一步证实，化合物18b治疗可导致有效裂解并延长SN38在肿瘤部位的暴露。所有这些令人鼓舞的数据表明，该化合物是一种有前途的癌症治疗新候选物，值得进一步的化学和生物学评估。