N1-(1-(4-((5-chloro-4-((2-(dimethylphosphoryl)phenyl)amino)pyrimidin-2-yl)amino)-3-methoxyphenyl)piperidin-4-yl)-N9-((S)-1-((2S,4R)-4-hydroxy-2-((4-(4-methylthiazol-5-yl)benzyl)carbamoyl)pyrrolidin-1-yl)-3,3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl)nonanediamide

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: N1-(1-(4-((5-chloro-4-((2-(dimethylphosphoryl)phenyl)amino)pyrimidin-2-yl)amino)-3-methoxyphenyl)piperidin-4-yl)-N9-((S)-1-((2S,4R)-4-hydroxy-2-((4-(4-methylthiazol-5-yl)benzyl)carbamoyl)pyrrolidin-1-yl)-3,3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl)nonanediamide
• 英文别名: N-[1-[4-[[5-chloro-4-(2-dimethylphosphorylanilino)pyrimidin-2-yl]amino]-3-methoxyphenyl]piperidin-4-yl]-N'-[(2S)-1-[(2S,4R)-4-hydroxy-2-[[4-(4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)phenyl]methylcarbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-3,3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl]nonanediamide
• 化学式: C₅₅H₇₂ClN₁₀O₇PS
• 分子量: 1083.73
• InChiKey: LMNCKEZYUHGAAW-PFPUJWRRSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  8.4
• 重原子数：
  75
• 可旋转键数：
  23
• 环数：
  7.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.47
• 拓扑面积：
  248
• 氢给体数：
  6
• 氢受体数：
  14

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  壬二酸 在 N-甲基吗啉 、 N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 作用下， 以 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 24.0h， 生成 N1-(1-(4-((5-chloro-4-((2-(dimethylphosphoryl)phenyl)amino)pyrimidin-2-yl)amino)-3-methoxyphenyl)piperidin-4-yl)-N9-((S)-1-((2S,4R)-4-hydroxy-2-((4-(4-methylthiazol-5-yl)benzyl)carbamoyl)pyrrolidin-1-yl)-3,3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl)nonanediamide
  参考文献：
  名称：

  研发Brigatinib降解剂（SIAIS117）作为ALK阳性抗癌性的潜在疗法

  摘要：

  EML4-ALK和NPM-ALK融合蛋白具有组成性激活的ALK（间变性淋巴瘤激酶）活性，进而导致非小细胞肺癌和间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）的发展。FDA批准的ALK抑制剂药物可导致明显的癌症消退。但是，最终会出现耐药性，成为临床上的一大障碍。靶向嵌合体的新型蛋白水解（PROTAC）技术平台为耐药性提供了潜在的治疗策略。在本文中，我们设计并合成了一系列基于Brigatinib和VHL-1的ALK PROTAC，并筛选了SIAIS117作为最佳降解剂，该降解剂不仅阻断SR和H2228癌细胞的生长，而且降解ALK蛋白。此外，SIAIS117在外源表达G1202R抗性ALK蛋白的293T细胞系中也显示出比Brigatinib更好的生长抑制效果。此外，它还降解了G1202R突变型ALK蛋白体外。最后，它具有潜在的抗小细胞肺癌增殖能力。因此，我们成功地产生了可以在癌症靶向治疗中克服耐药性的降解剂SIAIS117。

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2020.112190

文献信息

• ALK PROTEIN DEGRADATION AGENT AND ANTI-TUMOR APPLICATION THEREOF
  申请人：Shanghaitech University

  公开号：EP3725771A1

  公开（公告）日：2020-10-21

  A compound of formula (I) and its antitumor application are disclosed. The compounds of formula (I) have degradation and inhibitory effects on ALK target proteins. They are mainly composed of four parts: the first part, ALK-TKI, being compounds with ALK tyrosine kinase inhibitory activity; the second part, LIN, being different kinds of linker (Linker); the third part, the ULM, being a small molecule ligand (ULM, ubiquitin ligase binding moiety) with ubiquitination of VHL, CRBN or other proteases; and the fourth part, the group A, being a carbonyl group or absent, which covalently bond ALK-TKI to LIN, wherein LIN and ULM are covalently bonded. A series of compounds designed and synthesized by the present disclosure have wide pharmacological activities, have functions of degrading ALK protein and inhibiting ALK activity, and can be used for related tumor treatment.

  本研究公开了一种式（I）化合物及其抗肿瘤应用。式（I）化合物对 ALK 靶蛋白具有降解和抑制作用。它们主要由四部分组成：第一部分，ALK-TKI，即具有 ALK 酪氨酸激酶抑制活性的化合物；第二部分，LIN，即不同种类的连接体（Linker）；第三部分，ULM，小分子配体（ULM，泛素连接酶结合基团），具有泛素化 VHL、CRBN 或其他蛋白酶的作用；第四部分，基团 A，羰基或无羰基，将 ALK-TKI 与 LIN 共价键合，其中 LIN 和 ULM 共价键合。本发明所设计合成的一系列化合物具有广泛的药理活性，具有降解ALK蛋白和抑制ALK活性的作用，可用于相关肿瘤的治疗。
• Development of a Brigatinib degrader (SIAIS117) as a potential treatment for ALK positive cancer resistance
  作者：Ning Sun、Chaowei Ren、Ying Kong、Hui Zhong、Jinju Chen、Yan Li、Jianshui Zhang、Yuedong Zhou、Xing Qiu、Haifan Lin、Xiaoling Song、Xiaobao Yang、Biao Jiang

  DOI：10.1016/j.ejmech.2020.112190

  日期：2020.5

  activated ALK (anaplastic lymphoma kinase) activity, which in turn leads to the development of non-small cell lung cancer and anaplastic large-cell lymphomas (ALCLs). FDA-approved ALK inhibitor drugs cause significant cancer regression. However, drug resistance eventually occurs and it becomes a big obstacle in clinic. Novel proteolysis targeting chimera (PROTAC) technology platform provides a potential

  EML4-ALK和NPM-ALK融合蛋白具有组成性激活的ALK（间变性淋巴瘤激酶）活性，进而导致非小细胞肺癌和间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）的发展。FDA批准的ALK抑制剂药物可导致明显的癌症消退。但是，最终会出现耐药性，成为临床上的一大障碍。靶向嵌合体的新型蛋白水解（PROTAC）技术平台为耐药性提供了潜在的治疗策略。在本文中，我们设计并合成了一系列基于Brigatinib和VHL-1的ALK PROTAC，并筛选了SIAIS117作为最佳降解剂，该降解剂不仅阻断SR和H2228癌细胞的生长，而且降解ALK蛋白。此外，SIAIS117在外源表达G1202R抗性ALK蛋白的293T细胞系中也显示出比Brigatinib更好的生长抑制效果。此外，它还降解了G1202R突变型ALK蛋白体外。最后，它具有潜在的抗小细胞肺癌增殖能力。因此，我们成功地产生了可以在癌症靶向治疗中克服耐药性的降解剂SIAIS117。