(2R,3R)-3-((S)-1-(tert-butoxycarbonyl)pyrrolidin-2-yl)-3-methoxy-2-methylpropionic acid dicyclohexylamine salt

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡咯烷类
• 英文名称: (2R,3R)-3-((S)-1-(tert-butoxycarbonyl)pyrrolidin-2-yl)-3-methoxy-2-methylpropionic acid dicyclohexylamine salt
• 英文别名: (2R,3R)-3-[(S)-1-(tert-butoxycarbonyl)57aleimidoca-2-yl]-3-methoxy-2-methylpropanoic acid dicyclohexylamine；dicyclohexylamine (2R,3R)-3-((S)-1-(tert-butoxycarbonyl)pyrrolidin-2-yl)-3-methoxy-2-methylpropanoate；N-cyclohexylcyclohexanamine;(2R,3R)-3-methoxy-2-methyl-3-[(2S)-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidin-2-yl]propanoic acid
• 化学式: C₁₂H₂₃N*C₁₄H₂₅NO₅
• 分子量: 468.678
• InChiKey: PKZALTWOMMNNOL-QJQMQQLTSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.36
• 重原子数：
  33
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.92
• 拓扑面积：
  88.1
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (2R,3R)-3-((S)-1-(tert-butoxycarbonyl)pyrrolidin-2-yl)-3-methoxy-2-methylpropionic acid dicyclohexylamine salt 在 硫酸 作用下， 以 乙酸乙酯 为溶剂， 生成 ((2R,3R)-3-((S)-1-(tert丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)-3-甲氧基-2-甲基丙酸
  参考文献：
  名称：

  NOVEL BINDER-DRUG CONJUGATES (ADCs) AND USE OF SAME

  摘要：

  本专利申请涉及针对靶向表皮生长因子受体（EGFR，基因ID 1956）的新型结合物-药物共轭物（ADCs）N，N-二烷基月桂酰基蛋白酶抑制剂，这些ADCs的有效代谢物，生产这些ADCs的方法，利用这些ADCs治疗和/或预防疾病，以及利用这些ADCs生产用于治疗和/或预防疾病的药物，特别是治疗高增殖和/或血管生成性疾病，如癌症。这种治疗可以作为单药疗法或与其他药物或其他治疗措施联合使用。

  公开号：

  US20150246136A1
• 作为产物：
  描述：

  (S)-N-Boc-吡咯烷-2-甲醛 N-(叔丁氧羰基)-L-脯氨醛 在 三甲基氯硅烷 、 lithium hydroxide monohydrate 、 双氧水 、 氧气 、 sodium hydride 、 锌 作用下， 以 四氢呋喃 、 2-甲基四氢呋喃 、 醋酸异丙酯 为溶剂， 反应 0.5h， 生成 (2R,3R)-3-((S)-1-(tert-butoxycarbonyl)pyrrolidin-2-yl)-3-methoxy-2-methylpropionic acid dicyclohexylamine salt
  参考文献：
  名称：

  N-Boc-Dolaproine及Boc-Dap DCHA的合成 方法

  摘要：

  本发明公开了一种N‑Boc‑Dolaproine及Boc‑DapDCHA的合成方法。该合成方法包括以下步骤：步骤1，和在锌粉活化下通过Reformatsky反应合成，其中，X为Cl、Br或I，R为烷烃或烯烃；步骤2，经过甲基化得到；以及步骤3，经过水解反应得到N‑Boc‑Dolaproine。应用本发明的技术方案，每一步反应的收率均比较好，并且中间体都容易提纯，该方法所用工艺路线较短，物料价格相对低廉，合成工艺操作简单，进一步的降低了生产的成本，能够应用于工业化生产。

  公开号：

  CN111393346B

文献信息

• Synthesis and Evaluation of Dolastatin 10 Analogues Containing Heteroatoms on the Amino Acid Side Chains
  作者：Julien Dugal-Tessier、Stuart D. Barnscher、Akira Kanai、Brian A. Mendelsohn

  DOI：10.1021/acs.jnatprod.7b00359

  日期：2017.9.22

  dolastatin 10 core scaffold has mainly focused on modifications of the P1, N-terminus, and P5, C-terminus, with minimal attention to the P2 subunit. In this paper we discuss the introduction of heteroatoms to the P2 side chain, which results in potent activity in vitro. The most active compounds contained azides in the P2 unit and required a phenylalanine-derived P5 subunit.

  天然存在的dolastatin 10的合成类似物因其强大的体外活性以及在抗体药物偶联物（ADC）中的有效负载而在癌症中引起了极大的兴趣。dolastatin 10核心支架的修饰主要集中在P1，N末端和P5，C末端的修饰，而对P2亚基的关注却很少。在本文中，我们讨论了将杂原子引入P2侧链的方法，该方法可在体外产生有效的活性。活性最高的化合物在P2单元中包含叠氮化物，并且需要苯丙氨酸衍生的P5亚基。
• Process Development and GMP Production of a Conjugate Warhead: Auristatin F-HPA-Ala/TFA (XMT-1864/TFA)
  作者：Patrick R. Conlon、Venu Reddy Gurijala、Michael Kaufman、Dachang Li、Jiuyuan Li、Yuanyuan Li、Mao Yin、Bollu Satyanarayan Reddy、Thomas Wagler、Zedong Wang、Zhongmin Xu、Aleksandr V. Yurkovetskiy、Lei Zhu

  DOI：10.1021/acs.oprd.1c00449

  日期：2022.8.19

  large-scale manufacturing process is described for XMT-1864/TFA (1-TFA), an auristatin F derivative, used as a novel, highly potent, cytotoxic warhead in Mersana’s oncology antibody–drug conjugate platforms. The process achieves high diastereomeric purity and controls the impurities with all intermediates readily isolated by crystallization or precipitation in high yield and purity. Protecting groups were

  为 XMT-1864/TFA ( 1-TFA)，一种 auristatin F 衍生物，在 Mersana 的肿瘤抗体-药物偶联物平台中用作新型、高效、细胞毒性弹头。该工艺实现了高非对映异构体纯度，并控制了所有中间体的杂质，所有中间体均可通过结晶或沉淀以高产率和纯度轻松分离。选择保护基团以确保中间体在各种溶液相肽偶联条件下的耐受性、可扩展性和稳定性。开发最终产品的结晶以去除特定的杂质并提供用于生物共轭加工的高纯度活性弹头分子。涉及六个非 GMP 步骤和五个 GMP 步骤的聚合合成已在多个 1-kg 规模的 cGMP 生产中进行，以生产1-TFA在 >98% 的化学纯度和 <1% 的总非对映异构体污染中，GMP 步骤的总收率约为 50%。
• N-CARBOXYALKYL-AURISTATIN AND THE USE THEREOF
  申请人：Lerchen Hans-Georg

  公开号：US20130261064A1

  公开（公告）日：2013-10-03

  The present application relates to new derivatives of monomethylauristatin F, substituted on the N terminus by a carboxyalkyl group, processes for preparing these derivatives, their use for the treatment and/or prevention of diseases and to produce medication for the treatment and/or prevention of diseases, particularly hyperproliferative and/or angiogenic disorders such as cancer disorders, for example. Such treatments can occur as monotherapies or in combination with other medication or further therapeutic measures.

  本申请涉及一种新型单甲基金霉素F衍生物，其在N末端被羧基烷基取代，制备这些衍生物的方法，以及它们用于治疗和/或预防疾病并生产用于治疗和/或预防疾病的药物，特别是治疗和/或预防增生和/或血管生成异常疾病，例如癌症疾病。这样的治疗可以作为单一疗法或与其他药物或进一步治疗措施结合使用。
• N-CARBOXYALKYL-AURISTATIN AND USE THEREOF
  申请人：SEATTLE GENETICS, INC.

  公开号：US20150148298A1

  公开（公告）日：2015-05-28

  The present application relates to new derivatives of monomethylauristatin F, substituted on the N terminus by a carboxyalkyl group, processes for preparing these derivatives, their use for the treatment and/or prevention of diseases and to produce medication for the treatment and/or prevention of diseases, particularly hyperproliferative and/or angiogenic disorders such as cancer disorders, for example. Such treatments can occur as monotherapies or in combination with other medication or further therapeutic measures.

  本申请涉及一种新型单甲基金合欣F衍生物，其在N末端被羧基烷基取代，制备这些衍生物的过程，它们的用途用于治疗和/或预防疾病并生产用于治疗和/或预防疾病的药物，特别是治疗和/或预防增生和/或血管生成异常如癌症等疾病。这样的治疗可以作为单一疗法或与其他药物或进一步的治疗措施联合使用。
• [EN] NOVEL AURISTATIN DERIVATIVES AND RELATED ANTIBODY-DRUG CONJUGATES (ADCS) AND METHODS OF PREPARATION THEREOF<br/>[FR] NOUVEAUX DÉRIVÉS D'AURISTATINE, CONJUGUÉS ANTICORPS-MÉDICAMENT (ADC) ASSOCIÉS ET LEURS PROCÉDÉS DE PRÉPARATION
  申请人：SEATTLE GENETICS INC

  公开号：WO2018140275A3

  公开（公告）日：2018-09-20