lugdunin | 1989698-37-4

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: lugdunin
• 英文别名: Lugdunin；(1R,4R,7S,10R,13S,16R,19S)-7-(1H-indol-3-ylmethyl)-10-(2-methylpropyl)-4,13,16,19-tetra(propan-2-yl)-21-thia-3,6,9,12,15,18,23-heptazabicyclo[18.2.1]tricosane-2,5,8,11,14,17-hexone
• CAS: 1989698-37-4
• 化学式: C₄₀H₆₂N₈O₆S
• 分子量: 783.048
• InChiKey: QZNGYMKAHFFKCJ-ZBQZSICZSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.6
• 重原子数：
  55
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.65
• 拓扑面积：
  228
• 氢给体数：
  8
• 氢受体数：
  8

制备方法与用途

Lugdunin 是一种抗生素肽，能够通过耗散细菌的膜电位来抑制其生长。这种肽对革兰氏阳性菌尤其有效，例如金黄色葡萄球菌，并能减少该菌在皮肤和鼻腔中的定植。此外，在人角质形成细胞和小鼠皮肤中，Lugdunin 还能够诱导 LL-37 和 CXCL8/MIP-2 的表达。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  lugdunin 、 乙酸酐 在 sodium carbonate 作用下， 以 二甲基亚砜 为溶剂， 反应 24.0h， 以100%的产率得到
  参考文献：
  名称：

  Lugdunin amplifies innate immune responses in the skin in synergy with host- and microbiota-derived factors

  摘要：

  最近我们的团队发现了一种新的环肽抗生素——卢格杜宁，它可以抑制人类和啮齿动物表皮上金黄色葡萄球菌的定植。在这项工作中，我们分析了卢格杜宁作为单一药物或与其他微生物群落或宿主衍生因素联合应用的免疫调节和抗微生物潜力。我们发现，将原代人角质细胞或小鼠皮肤与来自微生物群落的因素联合使用的卢格杜宁预处理，可以显著减少金黄色葡萄球菌的定植。此外，卢格杜宁增加了人角质细胞和小鼠皮肤中LL-37和CXCL8/MIP-2的表达和释放，并通过TLR/MyD88依赖性机制在体内招募单核细胞和中性粒细胞。有趣的是，卢格杜宁通过与LL-37和dermcidin衍生肽的协同抗微生物活性，进一步实现了金黄色葡萄球菌的消除。总之，我们的研究结果表明，卢格杜宁提供了多层次的金黄色葡萄球菌保护，并可能成为未来治疗金黄色葡萄球菌皮肤感染的有前途的选择。

  DOI：

  10.1038/s41467-019-10646-7
• 作为产物：
  描述：

  在 N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑 、 N,N-二异丙基乙胺 、 N-[(dimethylamino)-3-oxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-1-yl-methylene]-N-methylmethanaminium hexafluorophosphate 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 24.0h， 以84%的产率得到lugdunin
  参考文献：
  名称：

  新的有效合成和广泛开发其MRSA-抗菌结构的不同Lugdunins

  摘要：

  新的固相肽合成和卢格丁宁（一种纤维肽）的抗菌活性生物特征分析，使得能够进行全面的构效关系（SAR）研究（MRSA Staphylococcus aureus）。基于已建立的高产量合成，具有三个重要氨基酸Val 2，Trp 3和Leu 4变异的不同的lugdunin类似物很容易获得。这种有效的合成概念利用了预先合成的噻唑烷结构单元。为了进一步了解SAR，将d -Val 2和d -Leu 4替换为脂肪族氨基酸。对于l -Trp 3衍生化过程中，一组具有歧管取代和环空模式的非天然芳香族氨基酸精确地显示了结构上的必要性，从交换d -Val 6 → d -Trp 6的生物活性提高了2倍。设计并合成具有d -Val 2和d -Leu 4残基的额外变异的d -Trp 6 -lugdunin类似物，然后进行抗菌分析。这是第一次，这些SAR研究兑现的其他氨基酸公差有价值的信息d -Val 2，升Lugdunin序列中的-Trp

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.0c02170

文献信息

• Lugdunin amplifies innate immune responses in the skin in synergy with host- and microbiota-derived factors
  作者：Katharina Bitschar、Birgit Sauer、Jule Focken、Hanna Dehmer、Sonja Moos、Martin Konnerth、Nadine A. Schilling、Stephanie Grond、Hubert Kalbacher、Florian C. Kurschus、Friedrich Götz、Bernhard Krismer、Andreas Peschel、Birgit Schittek

  DOI：10.1038/s41467-019-10646-7

  日期：——

  Recently our groups discovered lugdunin, a new cyclic peptide antibiotic that inhibits Staphylococcus aureus epithelial colonization in humans and rodents. In this work, we analyzed its immuno-modulatory and antimicrobial potential as a single agent or in combination with other microbiota- or host-derived factors. We show that pretreatment of primary human keratinocytes or mouse skin with lugdunin in combination with microbiota-derived factors results in a significant reduction of S. aureus colonization. Moreover, lugdunin increases expression and release of LL-37 and CXCL8/MIP-2 in human keratinocytes and mouse skin, and results in the recruitment of monocytes and neutrophils in vivo, both by a TLR/MyD88-dependent mechanism. Interestingly, S. aureus elimination by lugdunin is additionally achieved by synergistic antimicrobial activity with LL-37 and dermcidin-derived peptides. In summary, our results indicate that lugdunin provides multi-level protection against S. aureus and may thus become a promising treatment option for S. aureus skin infections in the future.

  最近我们的团队发现了一种新的环肽抗生素——卢格杜宁，它可以抑制人类和啮齿动物表皮上金黄色葡萄球菌的定植。在这项工作中，我们分析了卢格杜宁作为单一药物或与其他微生物群落或宿主衍生因素联合应用的免疫调节和抗微生物潜力。我们发现，将原代人角质细胞或小鼠皮肤与来自微生物群落的因素联合使用的卢格杜宁预处理，可以显著减少金黄色葡萄球菌的定植。此外，卢格杜宁增加了人角质细胞和小鼠皮肤中LL-37和CXCL8/MIP-2的表达和释放，并通过TLR/MyD88依赖性机制在体内招募单核细胞和中性粒细胞。有趣的是，卢格杜宁通过与LL-37和dermcidin衍生肽的协同抗微生物活性，进一步实现了金黄色葡萄球菌的消除。总之，我们的研究结果表明，卢格杜宁提供了多层次的金黄色葡萄球菌保护，并可能成为未来治疗金黄色葡萄球菌皮肤感染的有前途的选择。

• Novel Anti-Infective Compound
  申请人：Eberhard Karls Universitaet Tuebingen

  公开号：US20180155397A1

  公开（公告）日：2018-06-07

  The invention relates to novel infective agents, the use thereof for the production of a pharmaceutical composition for the treatment and prophylaxes of a disease, preferably an infectious disease, a pharmaceutical composition comprising said compound, and to methods of producing said compounds. The invention further relates to a new probiotic configured for preventing or reducing the colonization by a pathogenic microorganism of an organ of a living being.
• [EN] NOVEL ANTI-INFECTIVE COMPOUND<br/>[FR] NOUVEAU COMPOSÉ ANTI-INFECTIEUX
  申请人：UNIV EBERHARD KARLS TUEBINGEN

  公开号：WO2016151005A1

  公开（公告）日：2016-09-29

  The invention relates to novel infective agents, the use thereof for the production of a pharmaceutical composition for the treatment and prophylaxes of a disease, preferably an infectious disease, a pharmaceutical composition comprising said compound, and to methods of producing said compounds. The invention further relates to a new probiotic configured for preventing or reducing the colonization by a pathogenic microorganism of an organ of a living being.
• Distinct Lugdunins from a New Efficient Synthesis and Broad Exploitation of Its MRSA-Antimicrobial Structure
  作者：Julian S. Saur、Sebastian N. Wirtz、Nadine A. Schilling、Bernhard Krismer、Andreas Peschel、Stephanie Grond

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.0c02170

  日期：2021.4.8

  solid-phase peptide synthesis and bioprofiling of the antimicrobial activity of lugdunin, a fibupeptide, enable a comprehensive structure–activity relationship (SAR) study (MRSA Staphylococcus aureus). Distinct lugdunin analogues with variation of the three important amino acids Val2, Trp3, and Leu4 are readily available based on the established high-output synthesis. This efficient synthesis concept takes

  新的固相肽合成和卢格丁宁（一种纤维肽）的抗菌活性生物特征分析，使得能够进行全面的构效关系（SAR）研究（MRSA Staphylococcus aureus）。基于已建立的高产量合成，具有三个重要氨基酸Val 2，Trp 3和Leu 4变异的不同的lugdunin类似物很容易获得。这种有效的合成概念利用了预先合成的噻唑烷结构单元。为了进一步了解SAR，将d -Val 2和d -Leu 4替换为脂肪族氨基酸。对于l -Trp 3衍生化过程中，一组具有歧管取代和环空模式的非天然芳香族氨基酸精确地显示了结构上的必要性，从交换d -Val 6 → d -Trp 6的生物活性提高了2倍。设计并合成具有d -Val 2和d -Leu 4残基的额外变异的d -Trp 6 -lugdunin类似物，然后进行抗菌分析。这是第一次，这些SAR研究兑现的其他氨基酸公差有价值的信息d -Val 2，升Lugdunin序列中的-Trp
• Synthetic Lugdunin Analogues Reveal Essential Structural Motifs for Antimicrobial Action and Proton Translocation Capability
  作者：Nadine A. Schilling、Anne Berscheid、Johannes Schumacher、Julian S. Saur、Martin C. Konnerth、Sebastian N. Wirtz、José M. Beltrán‐Beleña、Alexander Zipperer、Bernhard Krismer、Andreas Peschel、Hubert Kalbacher、Heike Brötz‐Oesterhelt、Claudia Steinem、Stephanie Grond

  DOI：10.1002/anie.201901589

  日期：2019.7

  Lugdunin, a novel thiazolidine cyclopeptide, exhibits micromolar activity against methicillin‐resistant Staphylococcus aureus (MRSA). For structure–activity relationship (SAR) studies, synthetic analogues obtained from alanine and stereo scanning as well as peptides with modified thiazolidine rings were tested for antimicrobial activity. The thiazolidine ring and the alternating d‐ and l‐amino acid

  Lugdunin是一种新型的噻唑烷环肽，对耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（MRSA）具有微摩尔活性。对于结构-活性关系（SAR）研究，测试了从丙氨酸和立体扫描获得的合成类似物以及具有修饰的噻唑烷环的肽的抗菌活性。噻唑烷环以及交替的d和l氨基酸主链是必不可少的。值得注意的是，非天然对映异构体显示出相同的活性，因此表明没有手性靶标。抗菌活性与金黄色葡萄球菌膜电位的耗散密切相关。Lugdunin平衡人工膜囊泡中的pH梯度，从而维持膜的完整性，这表明质子易位是作用方式（MoA）。额外的色氨酸或炔丙基部分的掺入进一步扩大了这类噻唑烷环肽的多样性。