Discovery of 1-Benzoyl 4-Phenoxypiperidines as Small-Molecule Inhibitors of the β-Catenin/B-Cell Lymphoma 9 Protein–Protein Interaction
作者:Zilu Li、Min Zhang、Kevin B. Teuscher、Haitao Ji
DOI:10.1021/acs.jmedchem.1c00596
日期:2021.8.12
Structure-based design and optimization were performed to develop small-molecule β-catenin/B-cell lymphoma 9 (BCL9) inhibitors and improve their inhibitory activities. Compound ZL3138 with a novel 1-benzoyl 4-phenoxypiperidine scaffold was discovered to disrupt the β-catenin/BCL9 protein–protein interaction (PPI) with a Ki of 0.96 μM in AlphaScreen competitive inhibition assays and displayed good selectivity
进行基于结构的设计和优化以开发小分子 β-连环蛋白/B 细胞淋巴瘤 9 (BCL9) 抑制剂并提高其抑制活性。发现具有新型 1-苯甲酰基 4-苯氧基哌啶支架的化合物ZL3138在 AlphaScreen 竞争性抑制试验中以 0.96 μM的K i破坏 β-连环蛋白/BCL9 蛋白-蛋白相互作用 (PPI),并显示出对 β-连环蛋白/ BCL9 超过 β-连环蛋白/E-钙粘蛋白 PPI。新抑制剂的结合模式以构效关系和定点诱变研究为特征。蛋白质下拉分析表明这一系列化合物直接与 β-catenin 结合。细胞靶标参与和免疫共沉淀实验表明ZL3138与 β-catenin 结合并破坏 β-catenin/BCL9 相互作用而不影响活细胞中的 β-catenin/E-cadherin 相互作用。进一步的基于细胞的研究表明,ZL3138选择性地抑制 Wnt/β-catenin 信号传导的反式激活,调节