(3R,5R)-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-7-methoxy-5-phenyl-1,4-benzothiazepine-8-ol 1,1-dioxide

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯并硫氮卓类
• 英文名称: (3R,5R)-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-7-methoxy-5-phenyl-1,4-benzothiazepine-8-ol 1,1-dioxide
• 英文别名: (3R,5R)-3-butyl-3-ethyl-8-hydroxy-7-methoxy-5-phenyl-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[f][1 ,4]thiazepine 1,1-dioxide；(3R,5R)-3-butyl-3-ethyl-8-hydroxy-7-methoxy-5-phenyl-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[f][1,4]thiazepine 1,1-dioxide；(3R,5R)-3-butyl-3-ethyl-7-(methyloxy)-5-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzothiazepin-8-ol-1,1-dioxide；(3R,5R)-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-7-methoxy-5-phenyl-1,4-benzothiazepin-8-ol 1,1-dioxide；(3R,5R)-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-7-methoxy-5-phenyl-1,4-benzothiazepin-8-ol-1,1-dioxide；(3R,5R)-3-butyl-3-ethyl-7-methoxy-1,1-dioxo-5-phenyl-4,5-dihydro-2H-1λ6,4-benzothiazepin-8-ol
• 化学式: C₂₂H₂₉NO₄S
• 分子量: 403.543
• InChiKey: NLCSQMQPMRVENI-FGZHOGPDSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.2
• 重原子数：
  28
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.45
• 拓扑面积：
  84
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (3R,5R)-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-7-methoxy-5-phenyl-1,4-benzothiazepine-8-ol 1,1-dioxide 在 吡啶 、 1,1'-双(二苯基膦)二茂铁 、 tris-(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) 、 水 、 二异丁基氢化铝 、 溶剂黄146 、 lithium hydroxide 、 锌 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 二氯甲烷 、 1,2-二氯乙烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 甲苯 为溶剂， 反应 1.25h， 生成 3-({[(3R,5R)-3-butyl-3-ethyl-7-(methyloxy)-1,1-dioxo-5-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzothiazepin-8-yl]methyl}amino)pentanedioic acid
  参考文献：
  名称：

  发现一种用于治疗2型糖尿病的高度有效，不可吸收的心尖钠依赖性胆汁酸转运蛋白抑制剂（GSK2330672）

  摘要：

  根尖钠依赖性胆汁酸转运蛋白（ASBT）通过门静脉将胆汁盐从胃肠道（GI）的管腔转运到肝脏。多家制药公司已经开发出ASBT与肝胆固醇代谢之间的生理联系，从而开展了ASBT抑制剂作为降血脂药的临床研究。尽管显示出适度的脂质作用，但相对未开发ASBT抑制剂治疗2型糖尿病的潜在效用。我们启动了一项领先的优化工作，重点是从第一代抑制剂264W94（1）开始鉴定有效的，不可吸收的ASBT抑制剂。广泛的SAR研究最终发现了GSK2330672（56）是一种高效，不可吸收的ASBT抑制剂，可降低2型糖尿病动物模型中的葡萄糖并显示出极好的可开发性，可用于评估不可吸收的ASBT抑制剂在治疗2型糖尿病患者中的潜在治疗作用。

  DOI：

  10.1021/jm400459m
• 作为产物：
  描述：

  2-甲氧基-5-巯基苯酚 在 甲醇 、 sodium tetrahydroborate 、 Oxone 、 三氟甲磺酸 、 硫酸 、 sodium carbonate 、 溶剂黄146 、 硫脲 、 柠檬酸 、 sodium hydroxide 作用下， 以 甲醇 、 乙醇 、 二氯甲烷 、 甲基叔丁基醚 、 水 、 溶剂黄146 、 乙酸乙酯 、 甲苯 、 乙腈 为溶剂， 反应 13.25h， 生成 (3R,5R)-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-7-methoxy-5-phenyl-1,4-benzothiazepine-8-ol 1,1-dioxide
  参考文献：
  名称：

  [EN] SYNTHESIS OF BENZOTHIAZEPINES
  [FR] SYNTHÈSE DE BENZOTHIAZÉPINES

  摘要：

  揭示了制备以下化合物的方法。

  公开号：

  WO2016020785A1

文献信息

• BILE ACID RECYCLING INHIBITORS FOR TREATMENT OF GASTROINTESTINAL INFECTIONS
  申请人：Lumena Pharmaceuticals, Inc.

  公开号：US20150119345A1

  公开（公告）日：2015-04-30

  Provided herein are methods for treating or preventing gastrointestinal and/or liver infections utilizing bile acid transport inhibitors and/or enteroendocrine peptide enhancing agents and/or FXR agonists. Also provided herein are methods for increasing the levels of an enteroendocrine peptide or hormone in an individual suffering from a gastrointestinal infection or liver infection utilizing bile acid transport inhibitors and/or enteroendocrine peptide enhancing agents and/or FXR agonists.

  本文提供了利用胆汁酸转运抑制剂和/或肠内分泌肽增强剂和/或FXR激动剂治疗或预防胃肠和/或肝感染的方法。本文还提供了利用胆汁酸转运抑制剂和/或肠内分泌肽增强剂和/或FXR激动剂增加患有胃肠感染或肝感染的个体体内肠内分泌肽或激素水平的方法。
• Bile Acid Recycling Inhibitors for Treatment of Hypercholemia and Cholestatic Liver Disease
  申请人：Lumena Pharmaceuticals, Inc.

  公开号：US20130108573A1

  公开（公告）日：2013-05-02

  Provided herein are methods of treating or ameliorating hypercholemia or a cholestatic liver disease by administering to an individual in need thereof a therapeutically effective amount of an Apical Sodium-dependent Bile Acid Transporter Inhibitor (ASBTI) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Also provided are methods for treating or ameliorating a liver disease, decreasing the levels of serum bile acids or hepatic bile acids, treating or ameliorating pruritis, reducing liver enzymes, or reducing bilirubin comprising administering to an individual in need thereof a therapeutically effective amount of ASBTI or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

  本文提供了一种治疗或改善高胆固醇血症或胆汁淤积性肝病的方法，即通过向需要的个体施用治疗有效量的顶端钠依赖性胆酸转运蛋白抑制剂（ASBTI）或其药用可接受盐。还提供了一种治疗或改善肝病、降低血清胆酸或肝内胆酸水平、治疗或改善瘙痒、降低肝酶或减少胆红素的方法，即通过向需要的个体施用治疗有效量的ASBTI或其药用可接受盐。
• Hypolipidemic 1,4-benzothiazepine derivative
  申请人：THE WELLCOME FOUNDATION LIMITED

  公开号：EP1203769A1

  公开（公告）日：2002-05-08

  The invention is concerned with a novel hypolipidemic compound, which is of (3R,5R)-3-Butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-7-methoxy-5-phenyl-1,4-benzothiazepin-8-ol 1,1-dioxide; or a salt, solvate, or physiologically functional derivative thereof, with processes for its preparation, pharmaceutical compositions containing it and with its use in medicine, particularly in the prophylaxis and treatment of hyperlipidemic conditions, such as athersclerosis.

  这项发明涉及一种新型降脂化合物，即(3R,5R)-3-丁基-3-乙基-2,3,4,5-四氢-7-甲氧基-5-苯基-1,4-苯并噻吩-8-醇-1,1-二氧化物；或其盐、溶剂合物或生理功能衍生物，以及其制备方法、含有它的药物组合物，以及在医学中的应用，特别是在预防和治疗高脂血症等高脂血症状况中的使用。
• [EN] CHEMICAL COMPOUNDS<br/>[FR] COMPOSÉS CHIMIQUES
  申请人：GLAXOSMITHKLINE LLC

  公开号：WO2011137135A1

  公开（公告）日：2011-11-03

  Compounds of Formula (I) and methods for treating metabolic disorders are disclosed.

  公开了化合物的公式（I）以及治疗代谢性疾病的方法。
• Enzymatic- and Iridium-Catalyzed Asymmetric Synthesis of a Benzothiazepinylphosphonate Bile Acid Transporter Inhibitor
  作者：David J. Cowan、Jon L. Collins、Mark B. Mitchell、John A. Ray、Peter W. Sutton、Amy A. Sarjeant、Eric E. Boros

  DOI：10.1021/jo402311e

  日期：2013.12.20

  A synthesis of the benzothiazepine phosphonic acid 3, employing both enzymatic and transition metal catalysis, is described. The quaternary chiral center of 3 was obtained by resolution of ethyl (2-ethyl)norleucinate (4) with porcine liver esterase (PLE) immobilized on Sepabeads. The resulting (R)-amino acid (5) was converted in two steps to aminosulfate 7, which was used for construction of the benzothiazepine

  描述了同时使用酶催化和过渡金属催化的苯并噻氮平膦酸3的合成。通过用固定在Sepabeads上的猪肝酯酶（PLE）拆分（2-乙基）去甲亮氨酸乙酯（4），可以得到3的四级手性中心。分两步将所得的（R）-氨基酸（5）转化为氨基硫酸盐7，该氨基硫酸盐7用于构造苯并噻氮平环。由三甲基氢醌11分四个步骤制备的苯甲酮15使磷（Arbuzov化学）和硫（Pd（0）催化的硫醇偶联）的顺序引入成为了硫醇中间体18。用氨基硫酸盐7进行18的S-烷基化，然后进行环脱水，得到二氢苯并硫氮杂pine 20。铱在[Ir（COD）2 BArF]（26）和Taniaphos配体P的配合物中催化的20的不对称氢化反应提供了（3 R，5 R）-四氢苯并硫氮杂卓30。将30氧化为砜31并进行膦酸酯水解，完成12个步骤中3的合成，总产率为13％。