3-(cyclopropylmethoxy)-4-(difluoromethoxy)-benzoic acid methyl ester

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: 3-(cyclopropylmethoxy)-4-(difluoromethoxy)-benzoic acid methyl ester
• 英文别名: 3-(cyclopropylmethoxy)-4-(difluoromethoxy)benzoic acid methyl ester；methyl 3-(cyclopropylmethoxy)-4-(difluoromethoxy)benzoate；methyl 3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxybenzoate；3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxy methyl benzoate
• 化学式: C₁₃H₁₄F₂O₄
• 分子量: 272.249
• InChiKey: IWFYCACRRZBWLL-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.7
• 重原子数：
  19
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.46
• 拓扑面积：
  44.8
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  3-(cyclopropylmethoxy)-4-(difluoromethoxy)-benzoic acid methyl ester 在 sodium hydroxide 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 反应 3.0h， 生成 罗氟司特
  参考文献：
  名称：

  通过铜催化的羟基化反应制备鲁氟司特的新途径

  摘要：

  摘要 描述了一种向Roflumilast的新途径，一种选择性的4型磷酸二酯酶（PDE 4）抑制剂。合成过程从4-羟基-3-碘苯甲酸开始，通过铜催化的羟基化反应进入关键中间体3-（环丙基甲氧基）-4-（二氟甲氧基）苯甲酸，并利用酰胺偶联完成罗氟司特的总合成量80％让。 描述了一种向Roflumilast的新途径，一种选择性的4型磷酸二酯酶（PDE 4）抑制剂。合成过程从4-羟基-3-碘苯甲酸开始，通过铜催化的羟基化反应进入关键中间体3-（环丙基甲氧基）-4-（二氟甲氧基）苯甲酸，并利用酰胺偶联完成罗氟司特的总合成量80％让。

  DOI：

  10.1055/s-0032-1317527
• 作为产物：
  描述：

  3-羟基-4-碘苯甲酸 在 copper(l) iodide 、 8-羟基喹啉 、 氯化亚砜 、 potassium carbonate 、 potassium hydroxide 作用下， 以 二甲基亚砜 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 39.25h， 生成 3-(cyclopropylmethoxy)-4-(difluoromethoxy)-benzoic acid methyl ester
  参考文献：
  名称：

  通过铜催化的羟基化反应制备鲁氟司特的新途径

  摘要：

  摘要 描述了一种向Roflumilast的新途径，一种选择性的4型磷酸二酯酶（PDE 4）抑制剂。合成过程从4-羟基-3-碘苯甲酸开始，通过铜催化的羟基化反应进入关键中间体3-（环丙基甲氧基）-4-（二氟甲氧基）苯甲酸，并利用酰胺偶联完成罗氟司特的总合成量80％让。 描述了一种向Roflumilast的新途径，一种选择性的4型磷酸二酯酶（PDE 4）抑制剂。合成过程从4-羟基-3-碘苯甲酸开始，通过铜催化的羟基化反应进入关键中间体3-（环丙基甲氧基）-4-（二氟甲氧基）苯甲酸，并利用酰胺偶联完成罗氟司特的总合成量80％让。

  DOI：

  10.1055/s-0032-1317527

文献信息

• PROCESS FOR THE PREPARATION OF A PDE4 INHIBITOR
  申请人：CHIESI FARMACEUTICI S.p.A.

  公开号：US20150111931A1

  公开（公告）日：2015-04-23

  The present invention relates to a process for the preparation of compounds endowed with phosphodiesterase (PDE4) inhibitory activity having formula (I). The invention also relates to the process for the isolation by crystallization of the compound (I) and to its use for the preparation of pharmaceutical compositions for inhalation in combination with suitable carriers or vehicles. The present invention also relates to solvates and crystal forms of a compound of formula (I). The synthesized product is suitable for use in pharmaceutical applications for instance in the treatment of respiratory diseases.

  本发明涉及一种制备具有磷酸二酯酶（PDE4）抑制活性的化合物（I）的方法。该发明还涉及通过结晶分离化合物（I）的方法，以及将其与适当载体或载体组合用于制备吸入用药物组合物的方法。本发明还涉及化合物（I）的溶剂合物和晶型。合成的产品适用于药用应用，例如用于治疗呼吸系统疾病。
• [EN] PROCESS FOR THE PREPARATION OF A PDE4 INHIBITOR<br/>[FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION D'UN INHIBITEUR DE LA PDE4
  申请人：CHIESI FARMA SPA

  公开号：WO2015059050A1

  公开（公告）日：2015-04-30

  The present invention relates to a process and intermediates for the preparation of compounds endowed with phosphodiesterase (PDE4) inhibitory activity having formula (I). The invention also relates to the process for the isolation by crystallization of the compound (I) and to its use for the preparation of pharmaceutical compositions for inhalation in combination with suitable carriers or vehicles. The present invention also relates to solvates and crystal forms of a compound of formula (I). The synthesized product is suitable for use in pharmaceutical applications for instance in the treatment of respiratory diseases.

  本发明涉及一种用于制备具有磷酸二酯酶（PDE4）抑制活性的化合物的过程和中间体，其具有化学式(I)。该发明还涉及通过结晶分离化合物(I)的过程，以及将其与适当载体或溶剂结合用于制备用于吸入的药物组合物的用途。本发明还涉及化合物化学式(I)的溶剂合物和晶型。合成的产品适用于药物应用，例如用于治疗呼吸道疾病。
• [EN] PROCESS FOR THE PREPARATION OF ROFLUMILAST<br/>[FR] PROCEDE DE PREPARATION DE ROFLUMILAST
  申请人：RANBAXY LAB LTD

  公开号：WO2005026095A1

  公开（公告）日：2005-03-24

  The present invention relates to a process for the preparation of 3-cyclopropylmethoxy-4-difluromethoxy benzoic acid of structural Formula I, and to the use of this compound as an intermediate for the preparation of roflumilast.

  本发明涉及一种制备结构式I中的3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的方法，以及将该化合物用作制备洛氟米拉斯特的中间体的用途。
• 一种治疗慢性阻塞性肺病药罗氟司特中间体的 制备方法
  申请人：张雪岷

  公开号：CN105017011B

  公开（公告）日：2016-07-13

  本发明属于药物合成领域，具体涉及一种抗哮喘药罗氟司特中间体的制备方法。该方法以罗氟司特生产过程中产生的杂质化合物3，4?二(环丙甲氧基)苯甲酸甲酯为原料在极性溶剂中，脱醚试剂存在下选择性脱环丙甲基生成3?环丙基甲氧基?4?羟基苯甲酸甲酯；3?环丙基甲氧基?4?羟基苯甲酸甲酯与二氟一氯甲烷反应后，水解得到3?环丙基甲氧基?4?二氟甲氧基苯甲酸，本发明变废为宝，节约了能源，为罗氟司特的制备提供了更广泛的原料来源。
• [EN] NOVEL PROCESS FOR THE PREPARATION OF ROFLUMILAST<br/>[FR] NOUVEAU PROCEDE DE PREPARATION DE ROFLUMILAST
  申请人：ALTANA PHARMA AG

  公开号：WO2004080967A1

  公开（公告）日：2004-09-23

  The invention relates to novel processes for the preparation of high-purity roflumilast. The process involves reacting the anion of 4 - armino -3,5 dichloropyridine (I), with an activated derivative of 3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxybenzoic acid (II), characterized in that the molar ratio of the employed anion of 4-amino-3,5 dichloropyridine to the activated derivative of 3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxybenzoic acid is at least 1.5 and at most 3, preferably at least 1.8 and at most 2.7 particularly preferably at least 2 and at most 2.5 and very particularly preferably 2.2

  本发明涉及一种制备高纯度罗氟司特的新工艺。该工艺涉及将4-氨基-3,5-二氯吡啶（I）的阴离子与3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸（II）的活性衍生物反应，其特征在于所使用的4-氨基-3,5-二氯吡啶的阴离子与3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的活性衍生物的摩尔比至少为1.5且最多为3，优选至少为1.8且最多为2.7，特别优选至少为2且最多为2.5，非常特别优选为2.2。