5-(4-(5-((4-isopropylpiperazin-1-yl)methyl)oxazol-2-yl)-1H-indazol-6-yl)-2-methoxynicotinic acid

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯并吡唑类
• 英文名称: 5-(4-(5-((4-isopropylpiperazin-1-yl)methyl)oxazol-2-yl)-1H-indazol-6-yl)-2-methoxynicotinic acid
• 英文别名: 2-methoxy-5-[4-[5-[(4-propan-2-ylpiperazin-1-yl)methyl]-1,3-oxazol-2-yl]-1H-indazol-6-yl]pyridine-3-carboxylic acid
• 化学式: C₂₅H₂₈N₆O₄
• 分子量: 476.535
• InChiKey: CPVGTJFGSVAPTE-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.2
• 重原子数：
  35
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.36
• 拓扑面积：
  121
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  9

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  5-(4-(5-((4-isopropylpiperazin-1-yl)methyl)oxazol-2-yl)-1H-indazol-6-yl)-2-methoxynicotinic acid 、 2,4-二甲基苯酚 在 benzotriazol-1-yloxyl-tris-(pyrrolidino)-phosphonium hexafluorophosphate 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 2.0h， 以12%的产率得到2,4-dimethylphenyl 5-(4-(5-((4-isopropylpiperazin-1-yl)methyl)oxazol-2-yl)-1H-indazol-6-yl)-2-methoxynicotinate
  参考文献：
  名称：

  选择性靶向 PI3Kδ 的激酶组保守赖氨酸作为共价激酶抑制的一般方法

  摘要：

  迄今为止，通过靶向保守性较差的半胱氨酸对激酶进行选择性共价抑制已证明在化学探针和批准药物的开发中非常富有成效。然而，这种方法仅限于大约 200 种在 ATP 结合口袋附近具有这种半胱氨酸的激酶。在此，我们报告了一种通过靶向保守的催化赖氨酸残基来实现选择性、不可逆激酶抑制的新方法。我们通过开发选择性的共价 PI3Kδ 抑制剂来说明我们的方法，这些抑制剂在细胞测定中表现出纳摩尔级的效力，并且在 CD4+ T 细胞中的作用持续时间大于 48 小时。尽管赖氨酸残基在整个激酶组中得到保护，但在生化分析中，先导化合物对一系列脂质和蛋白激酶显示出高水平的选择性，以及在活细胞蛋白质组学研究中与极少数脱靶蛋白共价结合。我们预计这种方法可以提供一种通用策略，作为靶向非保守半胱氨酸的替代方案，用于开发选择性共价激酶抑制剂。

  DOI：

  10.1021/jacs.7b08979
• 作为产物：
  描述：

  3-氯-2-甲基苯胺 在 (1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene)palladium(II) dichloride 、 三甲基氯硅烷 、 (1,5-cyclooctadiene)(methoxy)iridium(I) dimer 、 3,4,7,8-四甲基-1,10-菲罗啉 、 二苯基硅烷 、 tris(triphenylphosphine)rhodium(I) carbonyl hydride 、 potassium acetate 、 乙酸酐 、 sodium carbonate 、 potassium carbonate 、 三氟乙酸 、 palladium dichloride 、 2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯 、 三甲基乙酸 作用下， 以 四氢呋喃 、 2-甲基四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 、 甲醇 、 水 、 乙酸乙酯 为溶剂， 反应 75.5h， 生成 5-(4-(5-((4-isopropylpiperazin-1-yl)methyl)oxazol-2-yl)-1H-indazol-6-yl)-2-methoxynicotinic acid
  参考文献：
  名称：

  [EN] CHEMICAL COMPOUNDS
  [FR] COMPOSÉS CHIMIQUES

  摘要：

  该发明涉及某些新颖化合物。具体而言，该发明涉及具有以下结构的化合物（I）及其盐。该发明的化合物是激酶活性抑制剂，特别是PI3-激酶活性抑制剂。

  公开号：

  WO2018029126A1

文献信息

• CHEMICAL COMPOUNDS
  申请人：GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited

  公开号：EP3497100A1

  公开（公告）日：2019-06-19
• Chemical Compounds
  申请人：GLAXOSMITHKLINE INTELLECTUAL PROPERTY DEVELOPMENT LIMITED

  公开号：US20190161480A1

  公开（公告）日：2019-05-30

  The invention is directed to certain novel compounds. Specifically, the invention is directed to compounds of formula (I): and salts thereof. The compounds of the invention are inhibitors of kinase activity, in particular PI3-kinase activity.
• Selectively Targeting the Kinome-Conserved Lysine of PI3Kδ as a General Approach to Covalent Kinase Inhibition
  作者：Samuel E. Dalton、Lars Dittus、Daniel A. Thomas、Máire A. Convery、Joao Nunes、Jacob T. Bush、John P. Evans、Thilo Werner、Marcus Bantscheff、John A. Murphy、Sebastien Campos

  DOI：10.1021/jacs.7b08979

  日期：2018.1.24

  inhibition of kinases by targeting poorly conserved cysteines has proven highly fruitful to date in the development of chemical probes and approved drugs. However, this approach is limited to ∼200 kinases possessing such a cysteine near the ATP-binding pocket. Herein, we report a novel approach to achieve selective, irreversible kinase inhibition, by targeting the conserved catalytic lysine residue. We have

  迄今为止，通过靶向保守性较差的半胱氨酸对激酶进行选择性共价抑制已证明在化学探针和批准药物的开发中非常富有成效。然而，这种方法仅限于大约 200 种在 ATP 结合口袋附近具有这种半胱氨酸的激酶。在此，我们报告了一种通过靶向保守的催化赖氨酸残基来实现选择性、不可逆激酶抑制的新方法。我们通过开发选择性的共价 PI3Kδ 抑制剂来说明我们的方法，这些抑制剂在细胞测定中表现出纳摩尔级的效力，并且在 CD4+ T 细胞中的作用持续时间大于 48 小时。尽管赖氨酸残基在整个激酶组中得到保护，但在生化分析中，先导化合物对一系列脂质和蛋白激酶显示出高水平的选择性，以及在活细胞蛋白质组学研究中与极少数脱靶蛋白共价结合。我们预计这种方法可以提供一种通用策略，作为靶向非保守半胱氨酸的替代方案，用于开发选择性共价激酶抑制剂。
• [EN] CHEMICAL COMPOUNDS<br/>[FR] COMPOSÉS CHIMIQUES
  申请人：GLAXOSMITHKLINE IP DEV LTD

  公开号：WO2018029126A1

  公开（公告）日：2018-02-15

  The invention is directed to certain novel compounds. Specifically, the invention is directed to compounds of formula (I): and salts thereof. The compounds of the invention are inhibitors of kinase activity, in particular PI3-kinase activity.

  该发明涉及某些新颖化合物。具体而言，该发明涉及具有以下结构的化合物（I）及其盐。该发明的化合物是激酶活性抑制剂，特别是PI3-激酶活性抑制剂。